[发明专利]一种制备匹可硫酸钠的新方法

说明书

本发明涉及一种制备式（V）所示的匹可硫酸钠的方法，该方法包括以下步骤：（a）以式（I）所示的2‑吡啶甲酸酯为起始原料，与式（II）所示的4‑卤代苯基烷基醚发生格氏反应生成式（III）所示的4’,4”‑二烷氧基二苯基‑(2‑吡啶)‑甲醇（化合物III）。（b）4’,4”‑二烷氧基二苯基‑(2‑吡啶)‑甲醇（化合物III）在路易斯酸作用下脱去一分子水和烷氧基中的烷基，得到式（IV）所示的4’,4”‑二羟苯基‑(2‑吡啶)‑甲烷（化合物IV）。（c）4’,4”‑二羟苯基‑(2‑吡啶)‑甲烷与氯磺酸发生硫酸酯化反应，用氢氧化钠后处理，得到匹可硫酸钠粗品，再通过重结晶得到高纯度的匹可硫酸钠（化合物V）。本发明提供了一种与现有技术不同的匹可硫酸钠制备新方法，该方法操作简单，原子经济性高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种匹可硫酸钠的制备方法。

背景技术

匹可硫酸钠，也叫匹克硫酸钠，是意大利De Angeli公司开发的缓泻药。它的作用部位为结肠，经结肠菌群产生的酶水解后产生活性成分二酚类物质，可直接刺激肠道粘膜，促进肠道蠕动并抑制肠道中水分的吸收，显示导泻的作用。匹可硫酸钠适用于各种便秘症、术后辅助排便、造影剂给药后促进排便、手术前肠管内容物排除、大肠检查(内视镜)前处置，肠管内容物排除等。匹可硫酸钠的化学名称为：4,4’-（吡啶-2-基亚甲基）双苯基双硫酸酯钠，其结构式如下：

目前文献报道的匹可硫酸钠的制备方法主要有以下几种：

方法一（专利CN105884678A，US3558643）:

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现有技术通常以苯酚、2-氯（溴）苯酚或2,6-二氯（溴）苯酚为原料，通过和2-吡啶甲醛进行缩合反应，然后再通过镍铝合金还原得到4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶) -甲烷，最后用氯磺酸进行硫酸酯化反应，加入氢氧化钠后处理形成匹可硫酸钠。然而以苯酚或2-氯（溴）苯酚和2-吡啶甲醛缩合后均无可避免地形成4’,4”-[(吡啶-2-基)甲撑]双酚的同分异构体副产物，且很难去除，导致最终产物纯度较低。而用2,6-二氯（溴）苯酚反应，因为空间位阻效应的影响，缩合过程需要使用大量浓硫酸作反应催化剂和溶剂，反应完成后形成极为粘稠的反应物，后处理非常困难，造成大量废水。所以该路线总收率不高、纯度不高，同时也会影响最终匹可硫酸钠的纯度。

方法二（专利US2827465）：

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以4’,4”-二甲氧基二苯基乙腈和2-溴吡啶为原料，发生亲核取代反应得到4’,4”-二甲氧基二苯基-(2-吡啶) -乙腈；再用48%的氢溴酸回流反应，使氰基发生水解并脱掉甲基，得到4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶) -乙酰胺；后又在碳酸钾水溶液中加热回流，得到4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶) -甲烷；最后用氯磺酸进行硫酸酯化反应，加入氢氧化钠后处理形成匹可硫酸钠。该合成方法，操作复杂，原料不易得到，不适合工业化生产。

方法三（专利US3528986A）：

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该路线直接以4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶) -甲烷为原料，一步制备匹可硫酸钠，但原料直接购买成本过高，不适合工业化生产。

因此有必要发明一种原料便宜易得，工艺操作简单，产品纯度高的匹可硫酸钠制备方法。本发明提供了一种匹可硫酸钠的新制备方法：以2-吡啶甲酸酯为起始原料，与4-卤代苯基烷基醚发生格氏试剂反应，得到4’,4”-二烷基氧基二苯基- (2-吡啶) -甲醇。后在路易斯酸作用下同时脱去一分子水和烷氧基中的烷基，得到4’,4”-二羟苯基-(2-吡啶) -甲烷。最终与氯磺酸发生硫酸酯化反应，用氢氧化钠后处理，得到匹可硫酸钠。此路线原料廉价易得，原子利用率高，更有利于工业化大生产。

发明内容