[发明专利]制备5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的方法

说明书

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种高效制备5‑硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的方法。所述方法为：在碘源、氧化剂存在下，在溶剂中，使得式I所示硫酚类化合物或式II所示二硒醚类化合物与式III所示尿嘧啶反应，得到式IV所示5‑硫修饰尿嘧啶衍生物或式V所示5‑硒修饰尿嘧啶衍生物。本发明提供了一种无金属催化，无预先官能化的一步法制备硫/硒修饰尿嘧啶类化合物的通用方法，该方法绿色简洁可行，原料简单易得，底物范围广，应用前景广泛。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及制备5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的方法。

背景技术

5-烷基或5-烷芳基修饰的嘧啶衍生物是合成抗病毒剂的重要中间体，Schinazi课题组报道了几种5-(苯基烯基)嘧啶核苷具有良好的生物活性，并指出其可作为潜在的抗病毒药物(J.Med.Chem.1986,29,1293),揭示了其对二氢尿嘧啶脱氢酶和尿苷磷酸化酶的抑制活性(J.Med.Chem.1986,36,4250)。但是5-烷基或5-烷芳基取代的嘧啶衍生物的制备是一个难度很大的问题。

1979年，Anzai课题组首次报道用磺酰氯和二苯基二硫醚/二硒醚制备了5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物。反应方程式如图1所示。该方法需要通过磺酰氯和二硫/硒醚生成苯基甲磺酰氯，再和尿嘧啶反应，大大限制了底物的范围。

1993年Schinazi课题组5-溴代尿嘧啶苄基保护后先锂化，后和芳基硒醚和硫醚反应，脱保护得到目标产物(反应方程式如图2所示)。该方法步骤繁琐，原料需预先制备，且反应条件苛刻复杂，大大限制了方法的底物范围应用。

2005年Kouni课题组采用5-卤代尿嘧啶和苯硫酚钠/苯硒酚在微波高温下，在强极性高沸点溶剂HMPA中制得5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物(反应方程式如图3所示)。该方法需先制备尿嘧啶卤代物，且溶剂难以除去，反应温度太高，限制了反应的应用。

2009年Karl课题组采用5-溴代尿嘧啶和芳基硫酚在强碱的存在下制得目标产物(反应方程式如图4所示)。该方法需先制备尿嘧啶卤代物，且需要氢氧化钠存在，大大限制了底物范围。

2017年Taldone课题组在噻吩-2-羧酸亚铜的催化下，制备了5-硫修饰尿嘧啶衍生物(反应方程式如图5所示)。该反应需要过渡金属催化，且需要强碱存在，大大限制了反应的应用。

寻找一种更温和、更简单和更直接的方法来合成芳基取代的嘧啶衍生物仍然具有挑战性且意义重大。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简单、直接的制备5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的方法，相比现有的制备方法，本发明提供的方法无需金属催化，简洁可行，步骤简单，原料便宜易得，具有广泛的工业应用前景。

本发明所提供的制备5-硫/硒修饰尿嘧啶衍生物的方法，包括：使得式I所示硫酚类化合物或式II所示二硒醚类化合物与式III所示尿嘧啶反应，得到式IV所示5-硫修饰尿嘧啶衍生物或式V所示5-硒修饰尿嘧啶衍生物的步骤；

上述式I中，R¹表示取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩基；

其中，取代的苯基、取代的萘基、取代的噻吩基中的取代基可为C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、卤素、氰基等；

R¹具体可为苯基、对甲苯基、邻甲苯基、3,5-二甲苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、对甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、2-萘基、2-噻吩基等；

式II中，R²表示取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苯并噻吩基、取代或未取代的苄基、C_1-6烷基等，