[发明专利]一种吴茱萸生物碱衍生物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种吴茱萸生物碱衍生物，化学结构式为：，该类化合物在细胞水平上具有与吴茱萸碱等已知抗癌活性化合物相当，甚至更高活性，本发明所公开的吴茱萸生物碱衍生物合成条件温和，对水、氧气等不敏感；反应原料易得、价格低廉。操作简单，产物容易分离、纯化，收率高，易于工业化生产等优点。本发明所制得的吴茱萸生物碱衍生物通过MTT法测定其对肿瘤细胞株和正常细胞株的增殖抑制作用。该类化合物结构较为新颖,抗癌活性显著。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种具有药理活性的吴茱萸生物碱衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是一类威胁人类健康和生命的疾病，目前对恶性肿瘤的治疗常采用手术，放疗，化疗相结合的综合措施。化疗是一种全身性治疗，并可消灭远距离转移的癌细胞，因此在综合治疗中占有重要的地位。但临床上化疗药物存在疗效，副作用以及肿瘤细胞的耐药问题，因此，从不同角度寻找高效低毒的抗肿瘤药物仍是当任之急。

从天然产物(NPs)开发生物活性分子已成为化学药物的重要来源。其中，吴茱萸碱是喹唑啉碳碱类生物碱从吴茱萸果实中分离得到。吴茱萸碱具有多种生物活性，包括抗炎、抗肥胖、抗肿瘤等作用。其中，吴茱萸碱的抗肿瘤活性已被广泛研究。吴茱萸碱通过诱导细胞凋亡表现出对多种人类癌细胞系的细胞毒性。但是，吴茱萸碱抗肿瘤药效（IC₅₀=29μM forMDA-MB-435) 和理化性质有待改善。通过吴茱萸碱的合成及生物活性研究，可以为新型抗肿瘤药物的开发提供了一个良好的起点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对以上现有技术中存在的缺陷，公开了一种吴茱萸生物碱衍生物，该类化合物在细胞水平上具有与吴茱萸碱等已知抗癌活性化合物相比，活性更高，而且具有抗癌、抗炎、 抗肥胖、抗菌活性，且相对市售抗癌药物毒性更低，更加安全有效。

本发明的另一目的是提供上述一种吴茱萸生物碱衍生物的合成方法。

本发明还有一目的是提供上述一种吴茱萸生物碱衍生物的应用。

为解决本发明的技术问题采用如下技术方案：

一种吴茱萸生物碱衍生物，其化学结构式为：

其中R₁代表取代苯基，包括3-氯-2-甲基苯基、2，3-二甲基苯基，或者苯基，R₂代表苯环上的取代基，其中R₂包括氢原子、甲基或甲氧基，Ar为芳基。

所述吴茱萸生物碱衍生物成盐表示式为吴茱萸生物碱衍生物与盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、延胡索酸、枸橼酸、苯磺酸或对甲苯磺酸中的一种或一种以上的混合物形成的盐。

上述吴茱萸生物碱衍生物的合成方法，具体工艺如下：

其中R₁分别为苯环上的取代基，R₂为苯环上的取代基；Ar为芳基取代基。

式（1）化合物与色胺反应合成式（2），式（2）化合物与色胺在三氟化硼乙醚催化下反应合成式（3）化合物。

上述吴茱萸生物碱衍生物的合成方法，具体步骤如下：

所述式（1）化合物与色胺反应合成式（2）时，反应温度为室温，所述的催化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，所述的催化剂为式（1）化合物的摩尔量3倍，所述的三乙胺用量为式（1）化合物的摩尔量的1倍，所用的4-二甲氨基吡啶所用为式（1）化合物的摩尔量的0.1倍，所用到的溶剂为二氯甲烷，用量为式（1）化合物毫摩尔量的0.1倍，反应时间为5小时。