[发明专利]β-氨基酸酯改性的(天冬氨酸酯)硬化剂及其在聚脲组织粘合剂中的用途

说明书

本发明涉及式(I)的化合物，其中R₁、R₂、R₃分别独立地是相同的或不同的不含泽列维季诺夫活性氢的有机残基，R₄独立地是氢、相同或不同的不含泽列维季诺夫活性氢的有机残基、或共同形成不饱和的或芳族的环，所述环可任选地含有杂原子，其中R₄不含泽列维季诺夫活性氢，X是直链的或支化的、任选地甚至是在链中含有杂原子的有机残基，所述残基不含泽列维季诺夫活性氢，n：0<n≤2和m：0≤m<2，其中n+m=2。本发明还涉及用于制备所述式(I)的化合物的方法和含有该化合物的聚脲体系。

技术领域

本申请是专利申请号为201380004978.9、申请日为2013年1月4日、发明名称为“β-氨基酸酯改性的(天冬氨酸酯)硬化剂及其在聚脲组织粘合剂中的用途”的发明申请的分案申请。

本发明涉及一种β-氨基酸酯，特别是β-氨基酸酯改性的天冬氨酸酯、其制备方法和此化合物作为硬化剂用于制备特别是用于组织粘合剂的聚氨酯脲或聚脲的用途。

背景技术

组织粘合剂以各种形式市购可得。这包括氰基丙烯酸酯Dermabond^®(辛基-2-氰基丙烯酸酯)和Histoacryl Blue^®(氰基丙烯酸丁酯)。然而，氰基丙烯酸酯要求干燥的亚表面用于有效粘合。在严重出血的情况下这些类型的粘合剂就会失效。

生物粘合剂如BioGlue^®，戊二醛与牛血清白蛋白的混合物，各种胶原和明胶-基体系(FloSeal^®)以及纤维蛋白粘合剂(Tissucol)都可作为氰基丙烯酸酯的替代物。这些体系的主要作用是停止出血(止血)。除了成本高之外，纤维蛋白粘合剂还具有粘合强度相对较弱和快速分解的特征，使得它们只能用于在非伸展性组织上的不太严重的损伤。胶原和明胶-基体系如FloSeal^®只用于达到止血。另外，由于纤维蛋白和凝血酶是由人类材料中提取和胶原与明胶是从动物材料中提取，所以一直存在生物系统感染的风险。另外，生物材料必须冷藏储存，因此它们不能用于急救护理中，如灾区、军事等。在此情况下，外伤性损伤可以用QuikClot^®或QuikClot ACS+™处理，它们是矿物质颗粒，在急救中施加到伤口上并通过除去水产生血凝固。QuikClot®产生高度的放热反应，这会导致烧伤。QuikClot ACS+™ 是里面埋入了盐的纱布。所述体系必须紧压在伤口上以停止出血。

WO 2009/106245 A2中已知了作为组织粘合剂的聚脲体系的制备和使用。其中公开的体系包含至少两种组分。所述组分是指氨基官能的天冬氨酸酯和异氰酸酯官能的预聚物，可以通过脂族多异氰酸酯与聚酯多元醇反应得到。所描述的双组分聚脲体系可以用作用于封闭人和动物细胞结构中的伤口的组织粘合剂。由此可以达到非常积极的粘合效果。

为了确保所述聚脲体系的两种组分可以良好地混合，所述组分在23℃的粘度可能的话应当小于10.000mPas。带有的NCO官能度小于3的预聚物具有相应低的粘度。如果使用所述预聚物，则需要使用氨基官能度大于2的天冬氨酸酯作为第二组分，因为否则的话不能产生聚合物网络。然而，为了所述聚脲体系或由其组成的粘合剂连接具有需要的机械性能，如弹性和强度，这是必需的。另外，使用二官能天冬氨酸酯存在缺点，即：硬化时将花费长达24小时，其中聚脲体系在此时间后在许多情况下本身保持发粘，即：它不是“粘性消除”的。另外，所得到的粘合剂主要设计用于表面应用并且短时间内，例如6个月或更短的时间内在体内不是生物可降解的。然而，对于体内的应用来说，粘合剂体系应当满足此要求。

WO 2010/066356中已知了用于医疗应用的粘合剂体系，其中异氰酸酯封端的预聚物与仲二胺反应或硬化。在此情况下也发生关于WO 2009/106245 A2已经提到的缺点。