[发明专利]抑制MNK1和MNK2的多环化合物

说明书

本发明提供了一种抑制MNK1和MNK2的多环化合物，具体地，本发明提供了一种式(I)所示的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中，各基团的定义如说明书所述。本发明的化合物可以用于制备治疗MNK活性或表达量相关的疾病或病症的药物组合物。

技术领域

本发明一般涉及具有MAP激酶相互作用性激酶(MNK)(例如MNK1和MNK2)抑制剂活性的化合物及其组合物。该化合物在多种病症的治疗中具有潜在的医疗应用，所述病症包括增生性病症(例如癌症)、炎症性疾病和神经变性疾病，如阿尔茨海默病。

背景技术

本发明涉及抑制MAP激酶相互作用的丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶(MNK)的酶活性的化合物。MNK蛋白由两个基因MKNK1和MKNK2编码，这两个基因产生MNK1和MNK2。这两种蛋白都有由选择性剪接产生的两种亚型。较短的亚型被称为MNK1b/2b，其缺少导致低基础活性的MAP激酶结合结构域。MNK1a通过ERK和p38来激活，而MNK2a似乎只被ERK激活。

MNK1和MNK2的催化结构域非常相似。而这些结构域与其他激酶则非常不同，因为这些结构域在ATP结合位点显示DFD基序而不是典型的DFG基序，这表明确认存在改变的活化环。MNK1/2普遍用磷酸化真核起始因子4E(eIF4E)、胞质磷脂酶A2(cPLA2)异源核RNA-结合蛋白A1(hnRNP A1)、多聚嘧啶串结合蛋白相关剪接因子(PSF)和Sprouty 2(hSPRY2)来表达。

MNK通过eIF4E的磷酸化而与癌症相关联。eIF4E是在癌症中扩增并且单独地由MNK磷酸化的致癌基因。当eIF4E过表达或过度活化时，它们的水平会增加。已发现许多类型的肿瘤和癌细胞系中存在升高水平的eIF4E，包括结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃肠道癌、头颈癌、霍奇金氏淋巴瘤和成神经细胞瘤。eIF4E的磷酸化导致细胞存活、血管生成和癌症转移中涉及的mRNA的优选翻译。eIF4E作为eIF4F复合物的一部分，是控制翻译速率的一项限制因素，因而eIF4E是mRNA翻译的重要调节物。值得注意的是，尽管MNK活性对于eIF4E介导的致癌性转化而言是必需的，其对于正常发育而言是非必要的。因此，从药理学上抑制MNK是极具吸引力的针对癌症的治疗策略。

尽管对于MNK结构和功能的了解有所增加，但已经报道的MNK抑制剂相对较少：CGP052088、CGP57380、和尾孢素酰胺(Cercosporamide)，这些化合物主要用于MNK靶标验证，缺乏临床用途。因此，尽管在该领域中已经取得了一些进步，本领域中仍然极其需要能特异性抑制MNK激酶活性，尤其是能够用于调节癌症通路的MNK抑制剂化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够用于调节癌症通路的MNK抑制剂化合物。

本发明的第一方面，提供了一种如式(I)所示的化合物：

或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：

A为-N-或-CR⁷-；

X是-(CR^1aR^1b)_p-M-(CR^2aR^2b)_q-，其中，M是化学键，或选自-N(R⁹)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S＝O、-S(O)₂-、-C(O)NH-、或-NHC(O)-；

p和q各自独立地为0、1或2；

Y选自-N(R⁸)-、-O-、-S-、-C(O)-、-S＝O、-S(O)₂-，或-CHR⁹-；

W¹和W²独立地选自O、S或N-OR’,其中R’是C1-C8烷基；