[发明专利]一种制备4-氟-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺的方法

说明书

本发明提供了一种制备4‑氟‑3‑(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺的方法，2‑硝基苯胺为起始原料，经过重氮化反应、三氟甲磺化反应、氟代反应、氯磺化反应和与氨水反应后最终制得4‑氟‑3‑(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺。与已报道的合成方法相比，本合成路线反应收率高，所用反应试剂经济易得，反应条件温和可控，反应过程中无需柱层析纯化，具有广阔的商业应用前景。

技术领域

本发明属于药物技术领域，尤其是涉及一种制备4-氟-3-(三氟甲磺酰基) 苯磺酰胺的方法。

背景技术

细胞凋亡是一种进化保守性的细胞程序性死亡方式，其凋亡过程对肿瘤细胞的产生、发展和药物抗性的产生均非常重要。因此，可以通过诱导肿瘤细胞凋亡来抑制和消灭肿瘤细胞。其中，Navitoclax(ATB-263)是潜在的老化疾病治疗药物之一，Navitoclax(ATB-263)的合成涉及到氟化物中间体4-氟-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺(I)的制备。

该关键中间体的制备路线主要由以下几种：

(合成路线一)：以2-氟苯硫酚为起始原料，在三氟碘甲烷的存在下三氟甲基化，然后经氧化得到2-三氟甲磺基氟苯，再与氯磺酸和氨水反应后制得化合物(I)。三氟甲基化反应中，所用的三氟碘甲烷价格昂贵，可能会造成生产成本较高，且其在室温条件下为气体使用和保存不方便。合成路线一的总收率为45％。

(合成路线二)：Abbott Laboratories公司报道了分别利用2-氟苯磺酰氟和2,2’-二氟二苯基碘鎓四氟硼酸盐制备2-三氟甲磺基氟苯(合成路线二)。其中，2-氟苯磺酰氟在氟化试剂TASF((Me₂N)₃S⁺F₂SiMe₃^-)存在下与三氟甲基三甲基硅烷反应制备2-三氟甲磺基氟苯的过程中，所用反应试剂昂贵，氟化试剂TASF对水敏感，且现做现用的反应效果较好。以上特点进一步限制了该反应的实用性。在由2,2’-二氟二苯基碘鎓四氟硼酸盐制备2-三氟甲磺基氟苯过程中，经过多次尝试，我们发现该反应的收率远远低于文献报道，且该反应的原子经济性较差。

(合成路线三)：Ding等人报道以双(2-硝基苯基)二硫醚为起始原料在高温条件下三氟甲基化后，经氧化得到化合物2-(三氟甲磺酰基)硝基苯，该化合物经氟代后再与氯磺酸和氨水反应制得目标化合物(I)(合成路线三)。经过实验，我们发现第一步三氟甲基化的过程中在无溶剂和高温条件下(230℃)该反应难以控制，伴随剧烈放热，易发生溢料，在大规模的生产过程中会产生较大的安全隐患。该路线在氧化过程中使用过量的三氧化铬，亦可能会对环境造成重金属污染的隐患。合成路线三的总收率为30％。

由于现有文献报道的方法存在反应试剂昂贵、反应条件苛刻和反应收率较低等缺点，因此亟需开发一种高效、低成本、实用的合成方法大规模制备化合物4-氟-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种制备4-氟-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺的方法，该方法条件温和，收率高，方法简单，成本低，易于大规模制备。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种制备4-氟-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺的方法，2-硝基苯胺为起始原料，经过重氮化反应、三氟甲磺化反应、氟代反应、氯磺化反应和与氨水反应后最终制得4-氟-3-(三氟甲磺酰基)苯磺酰胺。

优选的，制备方法包括如下主要步骤：

步骤1)将2-硝基苯胺、浓盐酸和水混合后，依次加入亚硝酸钠溶液和氟硼酸钠溶液，将所得溶液过滤，滤饼经冰水和甲醇分别洗涤后，干燥得到化合物II；