[发明专利]一种合成四氢吲唑化合物的方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成四氢吲唑化合物的方法。该合成方法包括5,5‑二甲基‑2‑乙酰基‑1,3‑环己二酮的合成、2‑氟‑4‑肼基苯甲腈的合成、2‑氟‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈的合成、2‑(4‑羟基环己氨基)‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈的合成和、2‑(4‑羟基环己氨基)‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲酰胺的合成。中间物2‑氟‑4‑(3,6,6‑三甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吲唑‑1‑)苯甲腈的产率高达93％，纯度高，使制备得到的四氢吲唑化合物纯度高，适合大批量生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成四氢吲唑化合物的方法。

背景技术

四氢吲唑化合物是一种新型、具有很好前景的抗病毒药物。它对多种病毒，尤其对疱疹病毒I和II型，柯萨奇病毒III型(CVB3)有明显的抑制作用，专利文献CN101273991A公开了四氢吲哚酮/四氢吲唑酮/四氢咔唑衍生物及其盐在制备抗病毒药物中的应用，说明四氢吲唑酮化合物对乙肝病毒等具有很好的活性。此外，专利文献CN1896060A公开了四氢吲哚酮的衍生物和四氢吲唑酮的衍生物及它们的应用，同时还提到了四氢吲唑化合物在抗肿瘤方面也具有潜在的应用价值，鉴于四氢吲唑化合物的多种活性作用，市场对四氢吲唑化合物的需求量也日益增加。

现有技术中，四氢吲唑化合物的合成采取了线性方法，即通过5,5-二甲基-1,3-环己二酮和乙酰氯反应得到5,5-二甲基-2-乙酰基-1,3-环己二酮，再和水合肼反应得到3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑，接着和2,4-二氟苯甲腈反应得到2-氟-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈，然后和反式4-羟基环己胺反应得到2-(4-羟基环己氨基)-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈，最后和KOH/过氧化氢反应得到四氢吲唑化合物。

此工艺的最大缺点是在制备2-氟-4-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈的步骤中同时生产约40％的4-氟-2-(3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-)苯甲腈的副产物，而且此副产物和主产物难以分开，需要采用硅胶柱层析的方法进行纯化。因此，该工艺路线存在成本高，至少浪费了一半的3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑和2,4-二氟苯甲腈。

因此，为满足市场需求，研究开发一条简单的、低成本的、能够放大生产四氢吲唑化合物的合成路线具有必要性。

发明内容

本发明旨在提供一种合成四氢吲唑化合物的方法，该合成方法中的中间体3,6,6-三甲基-4-氧-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑和2,4-二氟苯甲腈的合成率高，使最终合成的四氢吲唑化合物产率曾高，节约资源，适合大量生产。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种合成四氢吲唑化合物的方法，合成方法包括以下步骤：

S1：5,5-二甲基-2-乙酰基-1,3-环己二酮的合成：

称取5,5-二甲基-1,3-环己二酮加入有机溶剂中溶解，再加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，0℃～4℃冰浴条件下，滴加乙酰氯，置于0℃～60℃条件下反应2.5-3.5h，过滤，取有机层，加入饱和食盐水清洗后，再加入无水Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂，柱层析纯化，即得；

S2：2-氟-4-肼基苯甲腈的合成：