[发明专利]一种高包封率的亲水性药物缓释微球及其制备方法

说明书

本发明公开了一种高包封率的亲水性药物缓释微球及其制备方法，该制备方法为将初乳液供入转盘装置中心的杯状容器，启动转盘驱动装置，杯状容器中初乳液被加速越过杯口，并在离心力和重力作用下撞击外侧碟形转盘分散成细小微滴，小微滴被碟形转盘加速继续逃离盘口，去撞击更外侧碟形转盘，在一次或多次撞击分散后，微滴飞出转盘高度分散于主罐体内，在下降运动过程中固化形成微球。利用该制备方法能够以连续化及规模化生产方式生产微球，制备得到的微球包封率高、收率高、有机溶剂残留低、粒度均一可控、且突释效率低。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种高包封率的亲水性药物缓释微球及其制备方法。

背景技术

在微球给药系统中，载体材料性质是决定药物释放行为的主要因素。聚酯类高分子材料是迄今为止生物安全性最好、应用最广的生物可降解的合成聚合物载体材料。其降解机制为在体内水解脱酯化，分子量不断下降，最终生成乳酸单体，乳酸在乳酸脱氢酶作用下氧化为丙酮酸，并经过体内三羧酸循环，最终代谢为水和二氧化碳。目前聚乳酸(PLA)、聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)已获美国FDA批准，被应用于药物缓释载体。已上市十余个微球产品中，除了和是脂质微球，其余均为PLA和PLGA微球。

PLA和PLGA由疏水性高分子链段组成，表面疏水基团对疏水性药物具有良好的相容性，能够大幅度提高疏水性药物的载药量，疏水性药物的聚合物溶液在表面活性剂作用下分散在与之不相容的连续相中，Risperdal(利培酮)和(纳曲酮)均采用此法。还有一类亲水性药物如多肽蛋白类药物，体内血浆半衰期较短，但具有较强生理活性，在极低的剂量和浓度下即可表现出显著的疗效。复乳法(W/O/W)被开发包封这一类亲水性药物，保护药物免遭蛋白酶降解，延长其体内半衰期，提供更为稳定的血药浓度，增强疗效。

复乳法制备载亲水性药物微球时，需要进行两次乳化作用。聚合物相中分散的水溶性药物液滴在复乳化过程中极易泄漏到连续相中，致使包封率降低。虽然采用一些极端特殊工艺可以增加药物包封率，例如提高油相浓度、内水相浓度，制备时控制在较低温度以期获得较高的初乳黏度，来抑制药物向外水相的渗漏，但过高的油相浓度、内水相浓度会造成过滤困难、转移损失多等重大缺陷，给产业化带来重重困难。此外，油水界面也是引起蛋白类药物变性和聚集的有害因素。由于技术本身限制，微球包封率无法从本质上提高，由于外水相渗漏造成微球表面孔洞较多，微球突释严重。很多研究围绕抑制微球起始突释开展，如武田专利CN1080559C中提到升高醋酸亮丙瑞林微球后期干燥温度，使之保持在微球玻璃化转变温度之上24～120h，可以抑制微球起始突释。(Biodegradable polymericmicrospheres with “open/closed”pores for sustained release of human growthhormone,J Control Release)文献中报道乙醇具有表面塑化效应，采用流化床乙醇蒸汽熏蒸能够促使生长激素微球表面孔洞闭合，从而抑制起始突释。尽管复乳法已被成功应用于多肽药物微球开发，例如Lupron(醋酸亮丙瑞林)，但过量投药及产能低等问题仍然没有得到很好的解决。为避免包封过程中水溶性药物向连续相中泄漏，与聚合物相不相溶的非溶剂被用作连续相来提取聚合物相中的有机溶剂，如硅油。大部分水溶性药物均不溶于硅油，相分离法包封亲水性药物通常包封率较高。但采用硅油或其它溶剂作为连续相存在溶剂残留及干燥困难等问题，需要使用大量与硅油互溶的有机溶剂将其从微球表面彻底清除，不仅增加生产成本，给环境也带来一定负担。第一个上市的促性腺激素释放激素微球制剂(醋酸曲普瑞林)、Sandostatin(醋酸奥曲肽)及(艾塞那肽)均采用相分离法制备。但现有制备方法微球载药率偏低，使用上需增加剂量，注射时会给患者带来疼痛与不适，如进口(醋酸曲普瑞林)载药率仅为2％。

微球制备传统方法虽然运用多年，也存在很多问题，如微球突释严重，水溶性药物载药与包封率低，重复性较差，粒径分布较宽等问题。为解决这些问题，近些年来新的制剂技术逐渐被应用于微球制备，如复合微球、超临界流体法、膜乳化技术、吸附渗透法、微流体法等新型技术制备微球。但此类工艺产业化尚早，均难以实现线性放大，成本高昂。