[发明专利]一种吲哚胺-2;3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种式(I)所示的化合物。本发明还涉及含有式(I)化合物的药物组合物以及该化合物在制备吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(IDO)抑制剂类药物中的用途。本发明制备的化合物对IDO蛋白酶具有明显的抑制作用，且在体内代谢稳定。本发明的化合物或其药物组合物可以用于制备IDO抑制剂类药物，也可以用于制备预防和/或治疗具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病的药物。

技术领域

本发明属于医药化学领域，涉及一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂极其制备方法和用途。

背景技术

恶性肿瘤是目前威胁人类健康和生命的主要疾病之一，根据国家卫生和计划生育委员会统计数据显示，我国大陆肿瘤发生率约为235/10万，死亡率约为144.3/10万。

由于恶性肿瘤的无限制生长于浸润、转移，现今临床采用的三大常规治疗方法(手术、放疗和化疗)无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞，因此常出现肿瘤转移或复发。肿瘤生物治疗是应用现代生物技术及其相关产品进行肿瘤防治的新疗法，因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的第四种模式，其通过调动宿主的天然防御机制或给予天然产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。

吲哚胺-2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是一种含铁血红素单体蛋白，由403个氨基酸残基组成，包括两个折叠的α-螺旋结构域，大结构域包含催化口袋，底物可在催化口袋内与IDO发生疏水等作用。IDO是肝脏以外唯一可催化色氨酸代谢，使其沿犬尿氨酸途径分解生成包含喹啉酸在内的一系列代谢产物的限速酶。催化色氨酸代谢的另一类酶为色氨酸-2,3-双加氧酶，其与IDO有相似的血红素活性位点，但两者仅有约10％的氨基酸序列相同。人体内约有95％的游离L-色氨酸可按犬尿氨酸途径代谢，并产生多种就有生物活性的代谢产物，包括犬尿氨酸、犬尿酸、3-羟基犬尿氨酸、3-羟基邻氨苯甲酸、吡啶甲酸、喹啉酸以及氧化辅酶A等。IDO在正常状态下表达水平较低，在炎症或感染过程中表达显著增加，此外脂多糖及细胞因子等均可诱导IDO的表达。体外研究发现，除犬尿氨酸外，色氨酸的中间代谢产物3-羟基邻氨苯甲酸和喹啉酸也可在体外诱导小鼠胸腺细胞的T淋巴细胞凋亡。肿瘤细胞可通过消耗局部色氨酸，产生代谢产物诱导局部免疫，同时肿瘤局部浸润性T淋巴细胞水平明显下降。简而言之，IDO可通过以下几种途径抑制肿瘤的局部免疫：①色氨酸耗竭机制：通过使IDO过渡表达，导致T细胞增殖所必需的色氨酸缺乏，影响T细胞的有效增殖，导致T细胞易发生凋亡而被清楚；②色氨酸代谢产物毒性机制：IDO催化色氨酸降解产生的代谢产物可以抑制活化T细胞的功能，甚至诱导T细胞凋亡；③IDO还可以通过诱导调节性T细胞的增殖从而抑制活化T细胞的免疫功能。因此，IDO是一个具有潜力的肿瘤免疫治疗的靶标。

公开的选择性抑制IDO的抑制剂专利申请包括WO2010005958、WO2013174947、WO2014066834、WO2016155545、CN201610059454.5、CN201710060610.4等。

1-甲基色氨酸是由Newlink Genetics公司开发的口服小分子IDO抑制剂，用于治疗转移性乳腺癌和实体瘤，目前长期处于临床二期试验阶段。另外，Incyte公司正在研发的一系列口服IDO小分子抑制剂中INCB-24360也在进行临床三期试验，主要用于治疗包括骨髓增生异常综合症在内的多种癌症，但是在临床试验中出现了一定的药物代谢稳定性的毒性的问题。

因此，为了达到更好的肿瘤治疗效果和目的，更好的满足市场需求，现在急需开发出新一代的高效低毒的选择性IDO抑制剂。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法和用途。