[发明专利]哌嗪并三唑类衍生物的手性拆分方法

权利要求书

1.哌嗪并三唑类衍生物的手性拆分方法，其特征在于，包括如下步骤：以手性酸为拆分试剂，将消旋体化合物(I)和手性酸发生酸碱成盐反应，得到非对映异构体的混合物，然后从该混合物中收集单一的手性异构体，再经碱性条件下游离，得到R构型的哌嗪并三唑类衍生物(II)：

其中：

R₁为甲基，R₂为氢；

或R₁为氢，R₂为甲基；

R₃代表三氟甲基、杂芳基或甲基取代的杂芳基；

所述的手性酸包括D-(+)-二苯甲酰酒石酸、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸、D-(+)-樟脑磺酸、D-(+)-樟脑酸、D-苹果酸、D-(-)-柠苹酸或D-扁桃酸。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的杂芳基包括吡啶基、噻唑基或1,2,4-噻二唑基。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的消旋体化合物(I)与手性酸所成的盐为D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐、D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸盐、D-(+)-樟脑磺酸盐、D-(+)-樟脑酸盐、D-苹果酸盐、D-(-)-柠苹酸盐或D-扁桃酸盐。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酸碱成盐的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的从该混合物中收集单一的手性异构体的方法为重结晶方法。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的酸碱成盐的化合物(I)的用量(mol)与拆分试剂用量(mol)的比为1:1.0～1:1.5；

所述的化合物(I)的用量(g)与溶剂的用量(mL)的体积比为1:5～1:30。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的化合物(I)与拆分试剂所成的盐的用量(g)与重结晶溶剂的用量(mL)的体积比为1:5～1:30。

8.哌嗪并三唑类衍生物的手性拆分方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将哌嗪并三唑类衍生物的消旋体在有机溶剂中与手性酸进行成盐反应，得到哌嗪并三唑类衍生物消旋体的盐，反应温度为20-100℃，时间1-9h；

(2)将步骤(1)中分离出的哌嗪并三唑类衍生物消旋体与手性酸所成的盐，在溶剂中进行1-2次的重结晶纯化；

(3)将步骤(2)中获得的纯化后的盐与碱反应，调节pH至9-11，有机溶剂萃取、干燥、浓缩，得到R构型的哌嗪并三唑类衍生物。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(3)所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠。步骤(1)所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的酸碱成盐的化合物(I)的用量(mol)与拆分试剂用量(mol)的比为1:1.0～1:1.5；

所述的化合物(I)的用量(g)与溶剂的用量(mL)的体积比为1:5～1:30；

所述的化合物(I)与拆分试剂所成的盐的用量(g)与重结晶溶剂的用量(mL)的体积比为1:5～1:30。

11.根据权利要求1～10任一项所述的方法，其特征在于，所述的R构型的哌嗪并三唑类衍生物包括：

A-1(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪、

A-2(R)-8-甲基-3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪、

A-3(R)-2-甲基-4-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑、

A-4(R)-3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑、

B-1(R)-5-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪、

B-2(R)-5-甲基-3-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪或

B-3(R)-2-(5-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-3-基)噻唑。