[发明专利]哌嗪并三唑类衍生物的手性拆分方法

说明书

本发明公开了一种哌嗪并三唑类衍生物的手性拆分方法，包括如下步骤：以手性酸为拆分试剂，将消旋体化合物(I)与手性酸发生酸碱成盐反应，得到非对映异构体的混合物，然后从该混合物中收集单一的手性异构体，再经碱性条件下游离，得到结构通式II的R构型的哌嗪并三唑类衍生物。本发明较手性合成及手性柱分离制备方法，原料易得，操作简便，光学纯度高、制备成本低、绿色环保，易于工业化规模制备。消旋体化合物(I)和R构型化合物(II)的结构通式如下：

技术领域

本发明涉及哌嗪并三唑类衍生物的手性拆分方法。

背景技术

哌嗪并三唑类衍生物为一类非常重要的药物合成所用中间体及药物骨架的重要药效团，常具有R和S两种手性异构体。目前，其R异构体主要报道用于制备DPP 4(Dipeptidyl Peptidase IV)抑制剂(J.Med.Chem.2008,51,589-602andUS20060052382A1)、Neurokinin-3受体拮抗剂(J.Med.Chem.2015,58(7),3060-3082,ACSMed.Chem.Lett.2015,6,736-740,CN 103906750A,CN 102906093A,CN 105175421Aand CN105229008A)、PARP抑制剂(CN 103570725Aand CN 106749261A)和P2X7拮抗剂(US20180118749A1and Bioorg.Med.Chem.Lett.2015,25,3157-3163)。

目前，哌嗪并三唑类衍生物手性异构体的制备方法主要为手性制备色谱，该法成本高，使用大量有机溶剂，不适合规模化制备。而采用手性合成的方法需要接保护基和脱除保护基过程(CN 105175421Aand CN 103906750A)，反应步骤长，操作繁琐，原子经济性差。

在现有技术中，中国专利CN 102906093A、CN105175421A、CN103570725A、CN106749261A和美国专利US2018118749A1、US2005107390A1、US2006052382A1公开了采用手性制备的方法制备哌嗪并三唑类衍生物的手性异构体。同时，文献J.Med.Chem.2008,51,589-602、J.Med.Chem.2015,58(7),3060-3082、ACS Med.Chem.Lett.2015,6,736-740和Bioorg.Med.Chem.Lett.2015,25,3157-3163亦是采用该法获得相应的手性异构体。该法成本高，有机溶剂用量大，适用于实验室小量制备，不适合规模化生产。

中国专利CN 105175421A和CN 103906750A报道了哌嗪并三唑类衍生物的手性异构体的手性合成方法。该法以手性的(3-取代的)-哌嗪-2-酮为起始原料，经四步反应制备手性纯的哌嗪并三唑类衍生物。手性的(3-取代的)-哌嗪-2-酮价格昂贵，不易获得；需接保护基和脱除保护基反应，原子经济性差；具有外消旋化副反应发生的风险。因此，该法不适合R₁为甲基的系列衍生物的定向合成。

较之手性柱分离制备和手性合成法，手性试剂拆分法适用物质范围广，成本低，操作简便，较易在实验室进行及实现工业化放大。目前，以手性试剂拆分法制备哌嗪并三唑类衍生物手性异构体未见报道。因此，寻找合适的手性拆分试剂，实现哌嗪并三唑类衍生物手性异构体的价廉高效合成及规模化放大制备，是非常重要的技术问题，亦具重大的科学意义和应用价值。

发明内容

本发明的内容在于提供一种哌嗪并三唑类衍生物的手性拆分方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

所述的哌嗪并三唑类衍生物的手性拆分方法，是以手性酸为拆分试剂，将消旋体化合物(I)和手性酸发生酸碱成盐反应得到非对映异构体的混合物，该混合物经过重结晶分离纯化得到单一的手性异构体，再经碱性条件下游离得到R构型的哌嗪并三唑类衍生物(II)：

其中：