[发明专利]一种AV-45中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种AV‑45中间体的合成方法，包括以下步骤：步骤(1)：叔丁基‑N‑甲基‑4‑乙烯基苯基氨基甲酸酯与2‑溴‑5‑碘吡啶发生HECK反应得到中间体A；步骤(2)：中间体A与三甘醇缩合得到目标化合物。本发明对(E)‑叔丁基‑4‑(2‑(6‑(2‑(2‑(2‑羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶‑3‑基)乙烯基)苯基(甲基)氨基甲酸酯的合成方法进行了改进，反应步骤少，避免使用具有刺激性气味试剂，由该路线制备的中间体和目标化合物可直接通过重结晶纯化，操作简便，收率高。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，尤其涉及一种AV-45中间体(即(E)-叔丁基-4-(2-(6-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)苯基(甲基)氨基甲酸酯)的合成方法。

背景技术

¹⁸F-AV-45(florbetapir)，由美国Avid公司研制，2012年经美国食品与药品管理局(FDA)批准的第一个用于AD诊断的正电子显像剂。该显像剂通过与Aβ特异性结合而达到诊断目的，实现无创方式在体内实现对Aβ沉积变化的观察，临床上已广泛应用于Aβ相关疾病研究。(E)-叔丁基-4-(2-(6-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)苯基(甲基)氨基甲酸酯是合成¹⁸F-AV-45的中间体，由该化合物出发，经磺酸酯化，氟代，脱保护即可得到¹⁸F-AV-45。

目前，文献报道(E)-叔丁基-4-(2-(6-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)苯基(甲基)氨基甲酸酯的合成方法主要有三种。

专利文献CN102271716A，CN102432529A，非专利文献⁶⁸Ga-BivalentPolypegylated Styrylpyridine Conjugates for Imaging AβPlaques in CerebralAmyloid Angiopathy，Bioconjugate Chem.2016，27，1314-1323，Multidentate ¹⁸F-Polypegylated Styrylpyridines As Imaging Agents for AβPlaques in CerebralAmyloid Angiopathy(CAA)，J.Med.Chem.2011，54，8085-8098均报道了合成路线一。

该合成路线的化学方程式如下所示：

在合成路线一中，以2-溴-5-碘吡啶或2-氯-5-碘吡啶为原料，与三甘醇反应制备中间体2-(2-(2-(5-碘吡啶-2-氧基)乙氧基)乙氧基)乙醇，再与叔丁基-N-甲基-4-乙烯基苯基氨基甲酸酯通过HECK反应制备(E)-叔丁基-4-(2-(6-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)苯基(甲基)氨基甲酸酯。该路线虽然合成步骤少，但是中间体和目标化合物均需经柱层析纯化，不利于放大生产。

非专利文献Synthesis of TEG-Substituted 4-(N-Methyl-N-Boc-amino)styrylpyridine as Key Precursor for Monodentate and Multidentate ImagingAgents for Ab Plaques，Synthetic Communications，2015，45(23)，2740-2747报道了合成路线二。

该合成路线的化学方程式如下所示：

在合成路线二中，以4-硝基溴苄为起始原料，经多步反应制备(E)-叔丁基-4-(2-(6-(2-(2-(2-羟乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)乙烯基)苯基(甲基)氨基甲酸酯。该路线的主要问题是1)反应步骤多；2)在第四步中使用的4-甲基苯硫酚，具有刺激气味。