[发明专利]羧酸甜菜碱型含氟化合物及其合成方法和应用

说明书

本发明涉及一种羧酸甜菜碱型含氟化合物及其合成方法和应用。它以氟化叔胺化合物为起始原料，与溴乙酸叔丁酯溶反应得氟化叔丁基保护的季铵盐产物；将氟化叔丁基保护的季铵盐产物、三乙基硅烷溶解于无水DCM中，冰浴条件下滴加三氟乙酸，恢复至室温后继续反应，减压蒸馏除去溶剂和三氟乙酸，用盐酸溶液溶解后冻干，置换除去残留的三氟乙酸，即得羧酸甜菜碱型含氟化合物。本发明可以此制备氟化聚合物，制备方法简单、产率高、易分离、纯度高。化合物中含有多种化学活性基团，如羟基、氨基、羧基、乙炔基、叠氮基和巯基等，可用于药物，聚合物，纳米载体及植入材料的氟化标记，满足¹⁹F MRI探针开发的需要。

技术领域

本发明涉及一种羧酸甜菜碱型含氟化合物及其合成方法和应用。

背景技术

为了适应现代医学成像要求的提高和快速发展，研究新型的核磁共振成像探针成为研究的热点。其中¹⁹F作为定量MRI造影剂极具潜力。第一，无内源性背景干扰。相对于¹HMRI受困于机体内无所不在的水分子造成的强烈背景干扰，机体内只有微量(＜10^-6 M)的氟以固态氟化合物形式存在于骨骼和牙齿中(T₂→0)，远低于¹⁹F MRI的检测限，避免了连续采样及比较使用造影剂前后的图像差异，而这是在其他使用超顺磁(如氧化铁)和顺磁金属(如钆)的分子成像中所必须的。因此，高密度外源性氟化物在靶点的聚集为¹⁹F MRI提供了高信噪比(SNR)成像的可行性。第二，灵敏度高。¹⁹F的自旋量子数为I = 1/2，旋磁比(γ)与¹H核接近(40.08 MHz/T vs. 42.58MHz/T)，灵敏度为¹H的83%。第三，无放射性。¹⁹F是一种天然丰度为100%稳定同位素，在使用是无需同位素富集，使用过程中也无需放射性防护。第四，化学位移范围大。有机氟化物的化学位移范围约为400 ppm，而¹H信号仅20 ppm左右。¹⁹F最外层有7个电子，而¹H最外层只有一个电子，因此¹⁹F的化学位移和弛豫速率对化学键和微环境的变化更敏感，从而¹⁹F MRI可以提供体内药物存在形态及病灶区域微环境(如pH值、氧气浓度、粘度等)等其它方法难以获取的信息，而这些信息对于疾病的诊断和治疗至关重要(例如，如肿瘤在乏氧状态下会对放化疗产生抗药性)。第五，可定量检测。对于¹H MRI造影剂通过改变局部组织中水质子的弛豫速率，增强正常与病灶部位对比度的方法，可以提供机体的生理和病理信息，但是很难做到定量检测和量化研究。¹⁹F MRI的信号强度与含量呈线性关系，因此可以提供体内含氟分子的分布、形态和量化信息，适合化学生物学研究、药物开发、疾病定量诊断和个性化药物治疗等。此外，对于不同浓度的研究体系可以灵活地选择适合的研究方法：对于¹⁹F磁共振信号强度高的体系，可以直接通过¹⁹F MRI以直观的影像方式研究该体系；对于¹⁹F磁共振信号强度低的体系，可以通过¹⁹F MRS以谱学的方式研究该体系。

¹⁹F MRI不仅将成为在其他模式成像技术上一种极为有效的辅助手段，而且作为一种具有高空间分辨率的成像探针，将在人类疾病的早期诊断和辅助治疗中发挥巨大的作用。因此，含氟氟化合物的合成对于¹⁹F MRI造影剂的开发具有重要的意义。

发明内容