[发明专利]基于淋巴介导转运的甘油三酯前药及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及基于淋巴介导转运的甘油三酯前药，具体涉及淋巴介导转运的不同连接链的甘油三酯前药及其制备和在药物传递中的应用。本发明提供了不同连接键连接的前药及其合成方法，其前药的结构如下,其中，X、R₁、R₂、n、m如权利要求书和说明书所述。本发明提供的前药，利用类甘油三酯的结构，模拟甘油在胃肠道内消化吸收的机制，促进药物的淋巴转运，避免首过效应，具有靶向性，可明显提高或改善药物的口服生物利用度。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及基于淋巴介导转运的甘油三酯前药，具体涉及淋巴介导转运的不同连接链的甘油三酯前药及其制备和在药物传递中的应用。

背景技术:

口服给药是最方便的给药方式，有着众多的优势，包括治疗成本低，患者顺应性高等。但是同时也面临着许多问题，一些药物水溶性差，肠道膜透性差，许多药物在肠道内被酶降解，或被P-gp蛋白外排，导致药物的口服生物利用度低，另外，胃肠道毒性也是口服给药的一大弊端，这些限定因素是口服给药发展的巨大挑战。

淋巴系统在营养物质吸收，免疫响应，脂质生理稳态以及肿瘤转移等方面都发挥重要作用。因此，药物淋巴转运是提高药物药动药效的一个有效方式，其中，淋巴转运可以避免首过效应，改变药物的分布方式，对改善药物口服吸收具有很大优势。一般来说，药物淋巴转运可以通过参与进脂蛋白的组装中，进而与脂质一起进入淋巴循环，而这些药物需要满足高脂溶性的条件(LoD5并且在长链甘油三酯的溶解度50mg/g)。大多数药物无法满足这个条件，因此结合前药原理，对药物进行亲脂性修饰是促进药物淋巴转运的可行方法。经典的策略是引入亲脂性的脂肪酸链，但是，前药在肠道中高活性的酯酶条件下不稳定，限制了其口服吸收。而另一种提高淋巴转运的策略是将药物完全参与进脂质营养的消化，吸收和转运过程中，最常见的脂质营养就是甘油三酯。甘油三酯在肠道内消化过程中，1位和3位的脂肪酸被胰脂肪酶特异性水解，2位脂肪酸几乎不水解，将2位脂肪酸置换成药物，使前药模拟甘油三酯在肠道中的消化过程，以2-甘油单酯前药的形式进入肠上皮细胞进行再酯化，参与脂蛋白的组装，进而促进淋巴转运。在此过程中，胰脂肪酶对于1,3位脂肪酸的水解发挥重要作用，生成的甘油单酯前药能够与胆盐磷脂等形成胶束，进而促进其吸收进入肠上皮细胞，因此，考察前药结构对于胰脂肪酶的亲和性具有重要意义。

关于甘油三酯前药前人已做了很多的工作，如将含羧基的药物直接连接到甘油三酯骨架的羟基上(Pharmazie,2005,60(2),110-114；Journal of Medicinal Chemistry,1979,22(6),683-687),也有研究者在甘油三酯骨架和母药之间插入不同链长的碳链作为连接桥(J.Androl.2003,24,716-720；Arch.Pharm.1995,328,271-276)，但是这种前药释放母药非常慢且不完全，导致口服生物利用度无明显改善。Christopher.J.H.Porter教授在甘油三酯骨架和母药睾酮之间引入了自消除连接桥，促进前药淋巴转运的同时，使之进入血液循环后迅速释放母药，提高口服生物利用度，促进疗效(Angewandte Chemie,2016,55(44):13904-13909)。而对于口服化疗，除提高药物的口服生物利用度，在肿瘤部位特异性释放也是重中之重，因此，在甘油三酯前药中引入肿瘤微环境特异性响应的敏感键显得非常有意义。

甘油三酯在肠道内经胰脂肪酶消化，以单酯的形式进入肠上皮细胞并参与组装成脂蛋白，进而经淋巴转运入血，其特殊的吸收生理过程为前药的设计提供了重要的思路。以甘油三酯为骨架的前药设计有很多，但是至今没有研究系统地讨论前药结构与胰脂肪酶亲和性的关系，以及其亲和性对前药口服吸收的影响；同时有研究者探讨过甘油三酯作为抗肿瘤药物的淋巴递送的载体，但是甘油三酯前药口服抗实体肿瘤的研究少之又少。

发明内容：