[发明专利]一种柳氮磺胺吡啶片及其制备方法

说明书

本发明提供了一种柳氮磺胺吡啶片及其制备方法，属于药物制剂研究领域。所述柳氮磺胺吡啶片包含原料药：柳氮磺胺吡啶，辅料：填充剂、粘合剂润滑剂、崩解剂、肠溶材料，通过多次制粒压片步骤制成片剂，所述制粒步骤得到的颗粒粒度分布范围为30‑40目、40‑50目、50目以下颗粒比例为0.2：1：(2.0～1.5)之间。该柳氮磺吡啶片色泽均匀，对抗外来应力和摩擦的物理耐受力强，稳定性好，质量可控，具备优良的肠溶特点和缓释曲线。制备方法操作便捷，易于掌握和调节，生产放大可控性好。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂及其制备方法，具体涉及一种柳氮磺胺吡啶片及其制备方法。

背景技术

柳氮磺胺吡啶为磺胺类抗菌药，属口服不易吸收的磺胺药。于二十世纪五十年代问世，如表1所示，目前日本有Pfizer、Teva等公司上市销售本品，；美国市场有VINTAGE和PHARMACIA AND UPJOHN两家企业拥有本品批文；欧洲仅丹麦上市本品。1996年北京双鹤药业率先在国内上市本品，当前本品国内批文规格均为0.25g。美国于1983年批准辉瑞子公司法玛西亚普强的500mg肠溶片上市。

柳氮磺胺吡啶临床上用于治疗：①溃疡性结肠炎治疗轻至中度的溃疡性结肠炎；在重度溃疡性结肠炎中可作为辅助疗法。亦可用于溃疡性结肠炎缓解期的维持治疗。②Crohn‘s病：用于治疗活动期的克隆病，特别是那些累及结肠炎的患者。③类风湿性关节炎：对水杨酸类或其他非甾体类抗炎药疗效不显著的类风湿性关节炎和幼年类风湿性关节炎(多关节型)。

表1柳氮磺胺吡啶上市时间、厂家、规格及适应症对照表

柳氮磺胺吡啶口服后在小肠被细菌水解为磺胺吡啶(SP)和5-氨基水杨酸(5-ASA)。5-氨基水杨酸与肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用，如减少大肠埃希菌和梭状芽孢杆菌，同时抑制前列腺素的合成以及其他炎症介质白三烯的合成。原型药物的生物利用度15％，肠道代谢物磺胺吡啶的生物利用度60％左右(结肠吸收)，5-氨基水杨酸的生物利用度约为10-30％。

柳氮磺胺吡啶存在羧基，pKa1为2.4，在低pH条件下溶解度很低。存在磺胺基，pKa2为8.3，随着pH增加溶解度增加明显，尤其在pH6.0可能是转折点。口服药物进入人体消化系统，一般经过依次胃、十二指肠、小肠、大肠最终排出。胃下部pH1.5-4.0，十二指肠pH4.2-7.5，小肠pH5.5-7.5，大肠中盲肠、右半结肠pH5.5-7.5，左半结肠、直肠pH6.5-7.5，从胃到肠，pH基本呈现上升趋势。基于柳氮磺胺吡啶本身性质与人体pH环境，其口服制剂在胃液中基本被不吸收，在肠道内吸收、分解发挥药理作用。

柳氮磺胺吡啶原料药在pH6.8条件下溶解度为0.56mg/ml，pH6.0条件下溶解度为0.42mg/ml。国内制剂产品研究中一般采用900mL溶液模拟体液，以此估算pH6.8环境下溶解柳氮磺胺吡啶500mg，以此估算pH6.0环境下溶解柳氮磺胺吡啶378mg。规格500mg的普通柳氮磺胺吡啶口服制剂在pH6.8情况下100％释放，pH6.0情况下应该75％释放。在偏碱性的肠道环境中，柳氮磺胺吡啶会快速溶解释放，药物进入机体的吸收速率过快。为了减少给药所呈现血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性，需要通过制剂处方或者工艺改进，达到对柳氮磺胺吡啶释药速率进行控制的目的。

发明内容

为解决上述现有技术问题，本发明提供了一种柳氮磺胺吡啶片及其制备方法，本发明的柳氮磺胺吡啶片能够缓慢释放，pH6.0介质中释放率在50％左右，同时，本发明片剂硬度提高，保障可压性，易于包衣。

本发明的第一个目的提供一种柳氮磺胺吡啶普通片。