[发明专利]一种活性维生素D3中间体的制备方法

权利要求书

1.一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：其以式(I)所示的25-羟基-7-去氢胆固醇作为原料，依次包括以下步骤：

(1)衍生化保护反应：该原料衍生化保护反应后制得如式(II)所示的中间体化合物II；

(2)双烯的D-A保护反应：中间体化合物II经过双烯的D-A保护反应制得如式(III)所示的中间化合物III；

(3)脱水反应：中间体化合物III经过脱水反应制得如式(IV)所示的中间化合物IV；

(4)脱保护反应：中间体化合物IV最后经过脱保护反应制得所需的活性维生素D3中间体，即如式(V)所示的胆甾5,7,24-三烯醇；

所述25-羟基-7-去氢胆固醇、中间体化合物I、中间体化合物II、中间体化合物III、中间体化合物IV、及胆甾5,7,24-三烯醇的结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)及式(V)所示：

2.根据权利要求1所述的一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)衍生化保护反应包括：

以式(I)所示的25-羟基-7-去氢胆固醇作为原料，以缚酸剂作催化剂，在缚酸剂的作用下与保护试剂在温度为-20℃～80℃下反应，制得式(II)所示的中间体化合物II。

3.根据权利要求2所述的一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1)衍生化保护反应中的缚酸剂为三乙胺、吡啶、二乙胺、异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙醇胺、四丁基溴化铵、DBU或DABCO中的任意一种；

所述缚酸剂与25-羟基-7-去氢胆固醇的投料摩尔比为1.5～20：1。

4.根据权利要求3所述的一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：步骤1)衍生化保护反应中的保护试剂为乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、苯甲酸酐、邻苯二甲酸酐、3，5-二硝基苯甲酸酐、乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯或3，5-二硝基苯甲酰氯中的任意一种；

所述保护试剂与25-羟基-7-去氢胆固醇的投料摩尔比为1.0～6.0：1。

5.根据权利要求1所述的一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)双烯的D-A保护反应包括：

在有机溶剂中，步骤1)得到的中间体化合物II与D-A保护试剂三唑啉化合物在温度为0℃～80℃下进行双烯的D-A保护反应，制得式(III)所示的中间体化合物III。

6.根据权利要求5所述的一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)双烯的D-A保护反应中所述的D-A保护试剂三唑啉化合物的结构通式如下：

其中R为-Cl、-Br、-I、-NO2、-OH、-COOH、-SO3以及4个碳原下的烷基；

所述的D-A保护试剂与中间体化合物II摩尔比为1～2.0：1。

7.根据权利要求1所述的一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)脱水反应包括：

在有机溶剂中，步骤2)得到的中间体化合物III与脱水试剂在温度为0℃～80℃下进行脱水反应，制得式(IV)所示的中间体化合物IV；

所述步骤(3)脱水反应中所述的脱水试剂为五氧化二磷、对甲苯磺酸、乙酸酐中的任意一种，脱水试剂与中间体III的摩尔比为5～20：1。

8.根据权利要求7所述的一种活性维生素D3中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)脱水反应中所用有机溶剂为苯、甲苯、冰乙酸中的任意一种及两种以上任意比的混合物；所述步骤(3)脱水反应中所用有机溶剂的体积用量与中间体化合物III的质量为10～200ml/g。