[发明专利]一种活性维生素D3中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及一种活性维生素D3重要中间体胆甾5,7,24‑三烯醇的制备方法。其以25‑羟基‑7‑去氢胆固醇作为原料，依次包括以下步骤：(1)衍生化保护反应：该原料衍生化保护反应后制得中间体化合物II；(2)中间体化合物II再经过双烯的D‑A保护反应制得中间化合物III；(3)脱水反应：中间体化合物III经过脱水反应制得中间化合物IV；(4)中间体化合物IV最后经过脱保护反应制得所需的活性维生素D3中间体，即胆甾5,7,24‑三烯醇。本发明的活性维生素D3中间体为具有侧链24位双键结构的胆甾5,7,24‑三烯醇，通过特定的分子改造方法使该产品原料易得、收率高、纯度好、制备方法简便高效，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的制备方法，特别涉及一种活性维生素D3重要中间体胆甾5,7,24-三烯醇的制备方法。

背景技术

维生素D(vitamin D)为固醇类衍生物，具有抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素。目前认为维生素D也是一种类固醇化合物。其中维生素D3及活性维生素D3是维生素D家族成员中最重要的成员。

活性维生素D3是维生素D3在动物体内的活性代谢物，相对于维生素D3具有更强的活性。其除了能够调节体内钙磷代谢以外，还广泛的应用于饲料添加剂中，以促进禽类动物的骨骼发育。此外，它还能调节人体免疫功能，用于治疗骨质疏松、肾功能不全、甲状腺功能亢进和银屑病等皮肤病。另外在癌症的治疗和预防领域维生素D3类药物的研究也十分活跃。胆甾5,7,24-三烯醇是活性维生素D3的一种中间体。在本发明以前，维生素D3其他中间体的制备方法已有公开。例如CN105669813B(2017-11-07)公开了一种维生素D3中间体7-酮胆固醇乙酸酯的合成方法，以胆固醇乙酸酯为原料进行催化烯丙位氧化反应等步骤最终进行合成。例如CN107098799A(2017-08-29)公开了一种活性维生素D3类药物CD环中间体的制备方法，二醇衍生物具体经过了碘取代反应、羟基反应、迈克尔加成反应、亲核加成反应、脱保护反应和氧化反应制得最终的活性维生素D3类药物CD环中间体。但这些方法均不适合活性维生素D3中间体胆甾5,7,24-三烯醇的制备。

而胆甾5,7,24-三烯醇因为难以合成而鲜有报道，或者由于生物合成方法本身的限制，该合成方法存在反应周期长，底物浓度低，转化率低，产物纯化难等问题，较难进行大规模的工业化应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种原料易得的、收率高、纯度好、简便高效的活性维生素D3中间体的制备方法。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：

一种活性维生素D3中间体的制备方法，其以式(I)所示的25-羟基-7-去氢胆固醇作为原料，依次包括以下步骤：

(1)衍生化保护反应：该原料衍生化保护反应后制得如式(II)所示的中间体化合物II；

(2)双烯的D-A保护反应：中间体化合物II再经过双烯的D-A保护反应制得如式(III)所示的中间化合物III；

(3)脱水反应：中间体化合物III经过脱水反应制得如式(IV)所示的中间化合物IV；

(4)脱保护反应：中间体化合物IV最后经过脱保护反应制得所需的活性维生素D3中间体，即如式(V)所示的胆甾5,7,24-三烯醇；

所述25-羟基-7-去氢胆固醇、中间体化合物I、中间体化合物II、中间体化合物III、中间体化合物IV、及胆甾5,7,24-三烯醇的结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)及式(V)所示：