[发明专利]一种瑞舒伐他汀侧链中间体的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，具体提供了一种瑞舒伐他汀侧链中间体的制备方法。包括以下步骤：(1)将化合物I、氧化催化剂和相转移催化剂溶于有机溶剂A中，分别加入碱的缓冲溶液和氧化剂，反应得到化合物II；(2)将化合物II粗品溶于有机溶剂B中，加热溶解，加入纯化水，析出固体，过滤，干燥，得化合物II精制品。本发明技术制备的瑞舒伐他汀侧链中间体的收率高于95％，HPLC纯度大于99.70％，产生的羧酸杂质低于0.2％。且本发明工艺反应条件温和，无需超低温、无水等苛刻的反应条件，反应过程无恶臭气体产生，环境友好且易于放大生成，反应温度易于实现，利于工业生产。

技术领域

本发明属于医药合成领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀侧链中间体的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀(rosuvastatin)由阿斯利康公司开发，2002年11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国FDA批准上市，2006年在中国获得批准并上市，目前已在众多国家上市，是广泛使用的他汀类药物之一。

(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物II)是合成瑞舒伐他汀、匹伐他汀等他汀类原料药的关键中间体，可由(4R-cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物I)氧化得到。反应方程式如下所示：

目前，文献报道的氧化(4R-cis)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯制备(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的方法主要有Swern氧化法、Dess-Martin氧化、TEMPO/NaBr/NaClO(或TCCA)氧化、吡啶三氧化硫络合物氧化(Parikh-Doering氧化)等。

美国专利US4970313A和中国专利CN1876644A(申请号CN200610052219.1)报道了Swern氧化法，该方法以草酰氯为活化剂，草酰氯在室温下易分解产生氯化氢气体，对设备有较强的腐蚀性。另外，此反应需要-78℃的超低温下进行，能耗高，且会产生恶臭的二甲硫醚副产物，对大气环境造成污染。

中国专利CN102617540A(申请号CN201210117031.6)报道了以三氧化硫吡啶络合物为氧化剂制备(4R-Cis)-6醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的方法，该方法中使用的吡啶三氧化硫络合物成本较高，且具有较强的腐蚀性。反应过程产生的吡啶难以完全去除，影响产品质量。

美国专利US7161004B2和欧洲专利EP2351762B1报道了NaClO为氧化剂、TEMPO为催化剂制备(4R-Cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的方法。反应在有机溶剂和水的两相体系内进行，若体系碱性较强会导致叔丁酯水解，影响收率。因此，需预先将NaClO溶液调至特定的pH值，缓慢滴加至反应体系，操作繁琐，不利于工业化生产。

采用上述方法得到的(4R-Cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯大多数为油状物，稳定性差，难以长期存放。且上述工艺易产生过度氧化的羧酸杂质(通式如下所示)，不易去除，影响产品质量。

发明内容

针对以上问题，本发明提供了瑞舒伐他汀侧链中间体((4R-Cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯)的制备方法。

一种制备瑞舒伐他汀侧链中间体的方法，具体包括以下步骤：

(1)将化合物I、氧化催化剂和相转移催化剂溶于有机溶剂A中，分别加入碱的缓冲溶液和氧化剂，反应得到化合物II粗品；

(2)将化合物II粗品溶于有机溶剂B中，加热溶解，加入纯化水，析出固体，过滤，干燥，得化合物II精制品；