[发明专利]一种CYP17抑制剂片及其制备方法

说明书

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种CYP17抑制剂片及其制备方法，该片剂将醋酸阿比特龙和共聚维酮用热熔挤出机在115℃‑125℃加热熔融挤出，制备固体分散体，再将挤出物粉碎后与填充剂、崩解剂混合，然后加入润滑剂混合，压片而成。该片剂溶出速度快，稳定性、工艺重现性均较好，适合于规模化生产。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种CYP17抑制剂片及其制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙是一种口服的CYP17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶-CYP450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用，用于治疗晚期前列腺癌。其结构式为：

醋酸阿比特龙为亲脂性化合物，易溶于有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷，特别是醇类；20℃在pH2-12条件下几乎不溶于水；微溶于0.1N的盐酸，BCS分类属于四类，故在进行药物制剂研究时提高其溶出度及生物利用度是本发明的关键。

阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性)，各占暴露的约43％。另外，醋酸阿比特龙口服给药后，接近88％放射性剂量在粪中回收和尿中接近5％。粪中存在主要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙(分别接近给药剂量的55％和22％)。由此，可以推断，醋酸阿比特龙口服吸收的生物利用度极低，这也是醋酸阿比特龙片单次口服用量1g的根本原因。

目前研究人员可通过采用聚乙二醇4000或6000等制备固体分散体等方法来解决此问题，但是仍会存在稳定性较差、制备工艺复杂的问题。另外还会采用处方中加入表面活性剂，使难溶性药物溶解在胶束内，借助表面活性剂的增溶作用提高药物的溶出，但表面活性剂本身也容易带来安全性问题。

CN102743393A将醋酸阿比特龙与亲水性辅料按比例进行粉碎，原料药的粒径为10-30μm，以提高该药物的溶出度及生物利用度。但即使粉碎至此，药物溶出度提高仍有限，在pH4.5的添加表面活性剂的介质中15min溶出仅有60％。

CN103070828A制备固体分散体，将1∶0.5-4的醋酸阿比特龙和聚维酮溶于氯仿中，减压干燥，然后加入水中研磨等后再制粒干燥等处理。尽管提高了溶出度，但是该工艺需要制备固体分散体，用到溶剂氯仿，不利于车间安全生产和工人劳动保护，并且溶出提高有限，在pH4.5的添加表面活性剂的介质中10min溶出64％。

CN103070828A将醋酸阿比特龙和聚维酮溶于氯仿中，减压干燥，得固体分散体，将该固体分散体分散在水中，进行微粉研磨，研磨后的分散体的粒径D(0.9)小于75微米，得溶液，将溶液加入到过100目筛的填充剂和崩解剂中，制粒，干燥，加入润滑剂，压片。但是该工艺需要制备固体分散体，用到溶剂氯仿，不利于车间安全生产和工人劳动保护，并且制备工艺复杂，且对溶出提高有限，在pH4.5的添加表面活性剂的介质中10min溶出70％。

CN106913539A将醋酸阿比特龙、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶解在有机溶剂中，减压干燥除去有机溶剂，干燥物与填充剂、崩解剂混合，然后加入润滑剂混合，压片。虽然15min可以完全溶出，但仍然使用了大量有机溶剂，不利于劳动保护，且长期贮存过程中杂质含量升高明显，稳定性较差。

CN106913537A公开了一种醋酸阿比特龙的舌下片，将醋酸阿比特龙和固体酸加热熔融后，与填充剂、崩解剂、粘合剂的混粉上制粒，干燥，再加入润滑剂压片，提高了药物的溶出度，但工艺较为复杂，而且舌下片对溶出要求较高，在贮存和运输过程中易受环境影响。

CN109125276A公开了一种醋酸阿比特龙片剂，将共聚维酮和醋酸阿比特龙制备固体分散体，再与稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂制备成混合物后压片。虽然一定程度上提升了稳定性，但该制备方法得到的片剂溶出度过低，在pH1.0盐酸溶液中，20min溶出度约为25％，在纯水(0.5％SDS)中，20min溶出度仅达到50％左右，溶出度有待提高。