[发明专利]一种舒更葡糖钠的制备方法

说明书

本发明公开了一种舒更葡糖钠的制备方法。该方法以γ‑环糊精为原料，与3‑巯基丙酸取代酯在膦试剂和偶氮试剂作用下反应，生成舒更葡糖酸酯；舒更葡糖酸酯与碱性试剂在一定温度和溶剂中水解，得到目标产品舒更葡糖钠。该制备舒更葡糖钠的方法，反应温和，省去γ‑环糊精全卤代反应过程，操作简便省时，所得目标产品收率高，适合工业化放大生产。

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种舒更葡糖钠的制备方法。

背景技术

舒更葡糖钠(Sugammadex Sodium)，化学名为八-6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，CAS号：343306-79-6，具体结构式如下所示：

舒更葡糖钠是一种新型肌松药逆转剂，最早由荷兰Organon公司研发的，用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵的阻滞作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵作用。舒更葡糖钠是首个和唯一的选择性松弛结合剂(selective relaxant bindingagent,SRBA)，是20年来麻醉药领域第一个重大药物进展，被誉为里程碑式的肌松拮抗剂。

目前，现有的制备舒更葡糖钠的方法较少。一般制备方法为γ-环糊精经由卤代反应生成全卤代γ-环糊精，由全卤代γ-环糊精进一步反应得到目标产物。

其中一条合成路线是在氢化钠的碱性条件下，全卤代γ-环糊精与3-巯基丙酸发生取代反应得到目标产品。如专利US6670340中公开的舒更葡糖钠的合成方法，如下所示：

该路线中应用了易燃易爆的氢化钠，在工业放大生产中存在较高的风险，并且氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺中，极易出现凝胶化现象导致反应容器边缘无法被搅拌分散，影响反应收率。

另一条合成路线是卤代γ-环糊精和3-巯基丙酸甲酯在无机碱碳酸铯作用下反应制得舒更葡糖酸甲酯，舒更葡糖酸甲酯再在氢氧化钠水溶液中水解生成舒更葡糖钠。如Adam,Julia M.；Bennett,D.等在文献Journal of Medicinal Chemistry(2002),45(9),1806-1816公开的舒更葡糖钠的合成方法，其路线如下所示：

这条路线虽然避免了使用氢化钠等易爆化学品，但反应时间长，使用较昂贵的碳酸铯，成本较高，在硫醚化反应中仍生成大约20％含量的杂质，这些杂质进一步水解，最终制得的舒更葡糖钠纯度只有80％左右。

此外，专利CN104844732报道了另外一种合成方法，以全卤代γ-环糊精为起始物料，与硫脲反应生成全巯基取代γ-环糊精，在hv条件下与丙烯酸通过点击反应制备舒更葡糖钠。但该路线主要问题在于：全卤代γ-环糊精与硫脲很难完全取代，不完全取代的杂质在终产物中极难除去；取代反应中使用的丙烯酸毒性较大，后处理过程中产生的三废污染性较大，并且加成反应在紫外线照射的情况下，反应物转化不完全，且制备目标产品仍需采用膜透析操作纯化。因此，该制备工艺在实验室小规模合成时，存在的问题可以忽略，但在进一步扩大制备规模后，进行工业化生产的经济性还有待评估。

另外专利CN107325203与CN107325204中公开了另外一种合成方法，如下所示。以卤代γ-环糊精为起始原料与3-(氯磺酰基)丙酸酯制备γ-环糊精修饰物，再和金属与无水醇还原砜基成为硫代物后，最后与氢氧化钠反应，生成舒更葡糖钠。但是金属/无水醇的体系不能有效将所有砜基进行还原，使得最终产品中出现较多结构相似的氧化杂质。

综上所述，在已经被报道的制备舒更葡糖钠的技术方法中，主要存在以下问题：