[发明专利]一种(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸的制备方法

说明书

本发明属于医药中间体的技术领域，提供了一种纳呋拉啡中间体(E)‑3‑(3‑呋喃基)丙烯酸的制备方法，该方法通过呋喃的3位取代物和丙烯酸酯类化合物，在催化剂的作用下，生成纳呋拉啡中间体(E)‑3‑(3‑呋喃基)丙烯酸；该方法反应条件温和、操作简便、反应收率高、所得产品异构纯度高；避免了精制过程和废液的处理过程，从而降低了生产成本，减轻了环保压力。

技术领域

本发明属于医药中间体的技术领域，具体涉及一种纳呋拉啡中间体(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸的制备方法。

背景技术

尿毒症性皮肤瘙痒又称慢性肾脏疾病相关性瘙痒，简称尿毒症性瘙痒症，是终末期肾病患者常见的临床症状之一。尿毒症患者约有41.9％的患者有瘙痒症状。虽然不直接威胁患者的生命，但严重影响患者生活质量和身心健康，增加患者住院率及远期死亡率。在血液透析间期或透析后症状最为明显。

目前，有关瘙痒的发生主要有两种学说：免疫炎症假说和阿片类物质假说。免疫炎症假说认为，尿毒症瘙痒是一种系统性炎症反应，而非局部皮肤疾病。研究发现，尿毒症瘙痒症患者CD4⁺Th1淋巴细胞过度活化导致C反应蛋白、肿瘤坏死因子、γ-干扰素等水平均高于无瘙痒症的尿毒症患者。并且瘙痒症的血液透析患者血浆白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)水平显著高于无瘙痒症的患者，而两组间IL-4(Th2细胞因子)水平却没有差异。阿片类物质假说认为，尿毒症瘙痒与机体皮肤细胞和淋巴细胞的阿片类μ-受体过度表达相关，这是内源性阿片系统紊乱引起的。尿毒症患者血清中β-内啡肽/强啡肽比值的升高可导致μ-受体的过度激活，同时伴随κ-受体的下调。临床研究发现，κ-受体激动剂纳呋拉啡和μ-受体拮抗剂纳曲酮可改善血透患者的瘙痒症状，也进一步证实了内源性阿片系统在瘙痒发生中的作用。

盐酸纳呋拉啡，化学名：(2E)-N-[(5R,6R)-17-(环丙基甲基)-4,5-环氧-3,14-二羟基吗啡喃-6-基]-3-(3-呋喃基)-N-甲基-丙烯酰胺盐酸盐，其化学结构式如下：

临床上用于治疗尿毒症性性皮肤瘙痒，临床应用表明纳呋拉啡耐受性良好，常见不良反应为中枢神经系统(失眠、瞌睡、眩晕和头疼)和胃肠道系统(便秘、恶心和呕吐)，所有的不良反应均为暂时的，停药后可恢复。血液学或生命征象/心电图无显著改变。无成瘾性和戒断症状。纳呋拉啡可显著减少身体对吗啡的依赖度。

(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸作为合成纳呋拉菲的关键中间体，直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题，其CAS号为39244-10-5，结构式如下：

目前报道的关于(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸的合成方法主要有以下三种：

首先，文献Acta Chem.Scand.,26(7),2982-2985(1972)；Tetrahedron Lett.,22(45),4291-4294(1981)；Heterocycles,22(8),1747-1757(1984)；Chem.Pharm.Bull.,57(1),34-42(2009)；Org.Biomol.Chem.,2010,8,5483–5485及专利CN107250110报道了一种经典的合成目标产品的方法：以3-呋喃甲醛为起始物料，和丙二酸在吡啶或吡啶-哌啶的催化条件下经Knoevenagel-Doebner反应制备。但现有技术均采用吡啶做溶剂，对环境压力较大，同时需要经过高温反应较长时间后才能得到目标产品，并且终产品的纯度普遍不高，影响(E)-3-(3-呋喃基)丙烯酸作为药物合成中间体的应用。路线如下：