[发明专利]去乙酰西地兰葡萄糖基改性化合物脂质体及其应用

说明书

本发明公开了一种去乙酰西地兰葡萄糖基改性化合物脂质体及其应用。主要从西地兰葡萄糖基进行改造，以葡萄糖和2‑氨基葡萄糖为原料进行分子的部分修饰再与地高辛的末端3‑位羟基相连接生成去乙酰西地兰的葡萄糖基改性产物，在活性导向下选择合乎要求的分子。通过合成去乙酰化西地兰葡萄糖基改性化合物（2‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷‑去乙酰西地兰等），以加强此类化合物的抗癌作用，提高效价强度，延长半衰期，同时将改性化合物制备成脂质体，提高其肝靶向作用，减少心脏毒性。

技术领域

本发明涉及改性化合物，具体是一种治疗心衰传统药物去乙酰西地兰化学改性得到新化合物，并经脂质体剂型改造后在抗癌中的应用，即将去乙酰西地兰化学改性成去乙酰西地兰葡萄糖基改性化合物(2-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷-去乙酰西地兰)并制备成肝靶向脂质体在抗肝癌药物中的应用。

背景技术

在全世界常见癌症中，肝癌发病率排名第七，中国的发病例超过全球总数的50％，尽管采取了包括肿瘤切除、肝脏移植,索拉非尼和局部治疗(射频消融术)等治疗方法，肝癌的死亡率仍未见下降，因此，研发高效低毒抗肝癌药物意义重大。

强心苷是一类具有选择性强心作用的药物，其分子由一个醇基或醇样基团(配基、苷元或甙元)结合于数量不等的糖分子而构成。若配基中含固醇核(甾核)，其17位碳原子连以一个不饱和内酯环,其3位碳原子与糖分子相连，这种苷即为强心苷。其种类繁多，包括植物来源和脊椎动物来源。强心苷能与真核细胞膜钠钾ATP酶特异性结合，用于治疗充血性心力衰竭与心律失常等疾病已有200多年历史。近年来，强心苷类化合物在预防与治疗肿瘤方面越来越被重视。更为乐观的是，目前许多研究证实了它具有对恶性肿瘤细胞优先选择性杀伤作用，即不影响正常细胞的增殖。鉴于这点，使强心苷成为一种靶向治疗肿瘤的新型药物变为可能。

体外实验发现强心苷对啮齿类动物肿瘤细胞无效。同样，一直以来很难证明同基因的这些动物体内是如何对这些强心苷类化合物发挥作用的。然而，越来越多的研究证实了强心苷对人类肿瘤细胞株极其敏感。比如哇巴因和布法林。Han Ke-Qi等建立人类肝癌细胞株(BEL-7402)原位移植裸鼠模型，并给予布法林腹腔治疗。他们发现这种蟾蜍衍生物的强心苷使肿瘤体积明显减少，并且延长动物寿命，初步病理研究也未发现心、肺、脑、和肾脏的损伤。关于半合成烯内酯UNBS-1450治疗原位移植性非小细胞肺癌(A549)动物是一项有趣的报告。UNBS-1450是以非洲植物大牛角瓜提取物为原料通过半人工合成的强心苷类化合物。Mijatovic T等对移植性非小细胞肺癌动物模型进行长期口服UNBS-1450,疗效显著。此外，体外实验证明了地高辛抑制人类神经纤维瘤细胞生长。并且在体内动物实验中，也成功减小移植到小鼠的肿块。