[发明专利]一类DNA靶向抗肿瘤药物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一系列的DNA靶向抗肿瘤药物及其合成方法和应用，该系列药物结构(Ⅰ)所示，其通过与肿瘤细胞的DNA结合，抑制肿瘤细胞DNA的复制，并对其进行细胞毒性测试，旨在提高药效和选择性。该系列萘酰亚胺抗肿瘤药物针对三种癌症细胞(Hela，A549，MCF‑7)和一种非癌性细胞系(RWPE‑1)进行检测。结果表明，该系列抗肿瘤药物具有较强的药效，能有效的抑制三种癌细胞系的增殖，而且对正常人体细胞的毒性较低。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一系列高效的DNA靶向抗肿瘤药物及其合成方法和应用。

背景技术

癌症已经成为引起人类死亡人数最高的疾病，癌症患者的五年生存率非常低。目前的抗癌药物包括传统的细胞毒性药物化合物和特殊靶向药物可以治愈原发性肿瘤。但是由于肿瘤对药物容易产生抗性，会导致当前药物对肿瘤治疗的失败。因此，需要不断设计新的抗肿瘤化合物，增强药物的抗肿瘤活性。

萘酰亚胺是一种具有良好的抗肿瘤作用化合物，Amonafide是一种以萘酰亚胺为母体的DNA靶向的抗肿瘤药物，但是由于其在临床三期实验中具有较大的机体毒性，导致临床实验失败。因此设计和制备具有高效的对人体无毒的DNA靶向抗肿瘤药物仍然存在挑战性，而其也必将推动对肿瘤治疗研究的进步。

发明内容

本发明提供一系列高效的DNA靶向抗肿瘤药物及其合成方法和应用。

本发明提供下式(Ⅰ)所述化合物或其药学上可接受的盐：可作为高效的DNA靶向抗肿瘤药物：

本发明提供一系列高效的DNA靶向抗肿瘤药物，该药物能够靶向作用肿瘤细胞的DNA，造成肿瘤细胞遗传信息破坏，可应用癌症的治疗。

本发明一系列高效的DNA靶向抗肿瘤药物，该药物具有对正常细胞毒性低的优点。

一系列高效的DNA靶向抗肿瘤药物的合成路线，如下：

具体合成步骤如下：

(1)中间体1的合成：

将3,4-二氨基-1,8-萘酰亚胺和N,N-羰基二咪唑溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，在0-15℃下搅拌3-5h；反应完成后，减压蒸馏得到黄色固体。反应产物经硅胶柱分离纯化获得中间体1；

(2)一系列DNA靶向抗肿瘤药物M的合成：

将中间体1和N,N-二甲基乙二胺或N,N-二甲基丙二胺或N,N-二乙基乙二胺或N-乙基哌嗪溶于乙醇中，加热回流反应2-3h。反应结束后减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱分离纯化得到橙黄色目标物。

步骤(1)中：

3,4-二氨基-1,8-萘酰亚胺与N,N-羰基二咪唑的质量比为1:1-3；

3,4-二氨基-1,8-萘酰亚胺与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的质量与体积比为1:10-20g/mL。

步骤(2)中：

中间体1与N,N-二甲基乙二胺的质量与体积比为1:1-3g/mL；

中间体1与N,N-二甲基丙二胺的质量与体积比为1:1-3g/mL；

中间体1与N,N-二乙基乙二胺的质量与体积比为1:1-3g/mL；

中间体1与N-乙基哌嗪的质量与体积比为1:1-3g/mL；

中间体1与乙醇的质量与体积比为1:50-100g/mL。

本发明的DNA靶向抗肿瘤药物合成具有操作方便、成本低等优点。