[发明专利]用于治疗糖尿病的包括长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物的组合物

权利要求书

1.一种用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包括长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物，其中通过将胰岛素或促胰岛素肽与免疫球蛋白Fc区经由非肽基连接体连接制备所述长效胰岛素缀合物和所述长效促胰岛素肽缀合物中的每一个，所述非肽基连接体选自：聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇丙二醇共聚物、聚氧乙烯多元醇、聚乙烯醇、多糖、右旋糖酐、聚乙烯基乙醚、脂质聚合物、壳多糖、透明质酸及其组合。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胰岛素是天然胰岛素，基础胰岛素，通过天然胰岛素的氨基酸序列的置换、添加、缺失、修饰或其组合中的任一种而制备的胰岛素变体，胰岛素衍生物或其片段。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述胰岛素用非肽基聚合物修饰。

4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述非肽基聚合物选自：聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇丙二醇共聚物、聚氧乙烯多元醇、聚乙烯醇、多糖、右旋糖酐、聚乙烯基乙醚、脂质聚合物、壳多糖、透明质酸及其组合。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述促胰岛素肽选自GLP-1、exendin-3、exendin-4、其激动剂、其衍生物、其片段、其变体及其组合。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述促胰岛素肽通过用选自脱氨基组氨酰基、二甲基组氨酰基、β-羟基咪唑并丙酰基、4-咪唑并乙酰基和β-羧基咪唑并丙酰基的物质置换促胰岛素肽的N-末端组氨酸残基而制备。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述促胰岛素肽选自天然exendin-4、通过缺失N-末端胺基制备的exendin-4衍生物、通过用羟基置换N-末端胺基制备的exendin-4衍生物、通过用二甲基修饰N-末端胺基制备的exendin-4衍生物、通过缺失exendin-4的第一个氨基酸的α-碳制备的exendin-4衍生物、通过用丝氨酸置换exendin-4的第12个氨基酸制备的exendin-4变体以及通过用精氨酸置换exendin-4的第12个氨基酸制备的exendin-4变体。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是无糖基化的。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区由选自CH1、CH2、CH3和CH4结构域的1-4个结构域构成。

10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区还包含铰链区。

11.根据权利要求1所述的组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是来源于IgG、IgA、IgD、IgE或IgM的Fc区。

12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区的每个结构域是选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM的不同来源的杂合结构域。

13.根据权利要求1所述的组合物，其中所述免疫球蛋白Fc区是由相同来源的单链免疫球蛋白构成的二聚体或多聚体。

14.根据权利要求1所述的组合物，还包括药学上可接受的载体。

15.根据权利要求1-14中任一项所述的组合物，其中所述长效胰岛素缀合物和所述长效促胰岛素肽缀合物被同时、序贯或逆序施用。

16.权利要求1-14中任一项所述的组合物对制备预防或治疗糖尿病的药物的应用。

17.根据权利要求16所述的应用，其中所述药物被施用给患有糖尿病或处于患糖尿病的风险中的受试者，并且所述施用通过同时施用所述长效胰岛素缀合物和所述长效促胰岛素肽缀合物进行。

18.根据权利要求17所述的应用，其中所述同时施用通过同时、序贯或逆序施用所述长效胰岛素缀合物和所述长效促胰岛素肽缀合物进行。