[发明专利]用于治疗糖尿病的包括长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物的组合物

说明书

本发明涉及一种用于预防或治疗糖尿病的组合物，其包括长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物，以及用于治疗糖尿病的治疗方法，并且更具体地，长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物的同时施用抑制由胰岛素治疗引起的体重增加，和由促胰岛素肽治疗引起的呕吐和恶心，并且减小胰岛素的所需剂量，从而显著地改善药物顺应性。此外，通过将胰岛素或促胰岛素肽与免疫球蛋白Fc区经由非肽基连接体连接制备本发明的长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物中的每一个，由此显示改善的体内功效持续时间和稳定性。

本申请是分案申请，原申请的申请日为2012年6月1日，申请号为201280026982.0，发明名称为“用于治疗糖尿病的包括长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物的组合物”。

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗糖尿病的包括长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物的组合物，以及用于治疗糖尿病的方法，所述方法包括施用所述组合物的步骤。

背景技术

胰岛素是由胰腺的β细胞分泌的肽，并且在控制机体中的血糖水平方面发挥重要作用。代谢性疾病，糖尿病与由胰岛素的分泌或功能异常引起的血糖水平升高有关。1型糖尿病由因胰腺不能产生胰岛素所引起的血糖水平升高导致，以及2型糖尿病由因胰岛素的分泌或功能异常引起的血糖水平升高导致。患有2型糖尿病的患者通常采用具有化学物质作为主要成分的口服降血糖药剂治疗，并且在一些情况下，给予胰岛素，而患有1型糖尿病的患者需要胰岛素治疗。

最常见的胰岛素疗法包括在餐前和/或餐后注射胰岛素。目前，可注射胰岛素是可获得的，并且一般来说，以皮下注射液给予。施用方法取决于其作用时程而变化。胰岛素注射显示出比口服施用更快速的降血糖效应，并且当不可能进行口服施用时其可以被安全地使用。此外，对于胰岛素使用没有剂量限制。然而，长期一天三次使用胰岛素可以导致一些不利之处，诸如对针的厌恶、操纵注射设备的难度、低血糖症和体重增加。由于长期使用胰岛素引起的体重增加可能增加心血管疾病的风险和胰岛素抗性。同时，做出了许多努力通过保持胰岛素肽药物被机体吸收后的长期高水平以使功效最大化。例如，已经开发出了长效胰岛素制剂诸如兰德仕(Lantus)(甘精胰岛素(Insulin glargine)；Sanofi Aventis)和诺和平(Levemir)(地特胰岛素(Insulin detemir)；Novo Nordisk)，并且它们是可购买得到的。不像胰岛素NPH(中效低精蛋白胰岛素)，这些长效药物减少睡眠期间的低血糖症的风险，并且特别地诺和平与稍微较少的体重增加有关。然而，这些药物制剂也是不利的，因为它们必需一天一次或两次给予。

同时，一种促胰岛素肽，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，是由回肠和结肠的L-细胞分泌的肠降血糖素。胰高血糖素样肽-1的作用是以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放从而防止低血糖症发作。由于这种性质，其作为用于2型糖尿病的潜在治疗而受到关注。然而，使用GLP-1作为治疗药剂的主要障碍是其在血浆中小于2分钟的极其短的半衰期。目前，exendin-4作为胰高血糖素样肽-1受体激动剂是可购买得到的，并且其是从吉拉毒蜥的唾液腺纯化的胰高血糖素样肽-1类似物。exendin-4对DPP IV(二肽基肽酶-4)有抗性，并且比胰高血糖素样肽-1具有更高的生理活性。因此，其体内半衰期为2-4小时，比胰高血糖素样肽-1的半衰期长(US 5,424,286)。然而，采用仅增加对DPP IV的抗性的方法，生理活性不能被充分地维持，并且例如，在可购买得到的exendin-4(艾塞那肽(exenatide))的情况下，其需要一天两次注射给患者，并且艾塞那肽治疗的患者仍然经历不良事件诸如恶心和呕吐。

为了解决上述问题，本发明人提出了长效肽缀合物，其通过将生理活性多肽和免疫球蛋白Fc区经由作为连接体的非肽基聚合物通过共价键连接来制备，从而维持所述蛋白药物的活性并且同时改善其稳定性(韩国专利号10-0725315)。具体来说，他们发现长效胰岛素缀合物和长效exendin-4缀合物中的每一种均发挥出显著增加的体内功效(韩国专利申请号10-2008-0001479和10-2010-0054068)。