[发明专利]一种治疗糖尿病的药物的制备方法

说明书

一种治疗糖尿病的药物的制备方法，该方法将手性还原与氨基保护步骤合为一步反应。其将手性还原与氨基保护步骤合为一步反应，其不仅很好的解决以往所存在的大量问题，且其使用的手性配体廉价易得，操作简便，收率高。

背景技术

本发明提供一种治疗糖尿病的药物的制备方法，属于药品制备领域。

糖尿病

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是由于体内胰岛素不足或其作用受损所引起的以慢性高血糖和葡糖糖耐受为主要特征，合并脂肪和蛋白质代谢紊乱的综合征。随着糖尿病病程的延长，患者易并发心、脑、肾、视网膜及神经系统慢性进行性病变。世界卫生组织(WHO)于1999年将糖尿病分为I型糖尿病(T1DM)、II型糖尿病(T2DM)、妊娠糖尿病及特殊类型糖尿病4类。其中I型糖尿病是一种自身免疫系统疾病，表现为胰岛β细胞分泌胰岛素的功能受损，体内胰岛素绝对缺乏。II 型糖尿病又称为非胰岛素依赖型糖尿病，是由组织细胞的胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能衰退和其他多种原因引起的。在糖尿病患者中，II型糖尿病约占80％。目前，糖尿病的发病机制尚未完全阐明，通常认为其发病是遗传因素和环境因素共同作用的结果。

2014年全球估计有4.22亿成人患有糖尿病，相比之下，1980年时有1.08 亿人。全球糖尿病(年龄标化)患病率自1980年以来增加了近一倍，在成人中从 4.7％上升到8.5％。过去十年中，低收入和中等收入国家中糖尿病患病率的上升速度超过了高收入国家。2012年糖尿病直接造成了150万人死亡。而血糖超标通过增加心血管病和其它疾病的风险导致了另外220万人死亡。这370万例死亡中43％发生在70岁之前。低收入和中等收入国家中发生在70岁之前的高血糖或糖尿病死亡百分比高于高收入国家。据预测，到2030年糖尿病将成为全球第七大死亡原因。

现今糖尿病的基本治疗措施包括饮食控制、运动和药物治疗，并以药物治疗占主要地位。其中，I型糖尿病的治疗主要是通过注射胰岛素或其类似物，而II 型糖尿病患者不需要依靠胰岛素，可以使用口服降糖药物来控制血糖。目前治疗II型糖尿病的药物主要有，二甲双胍、磺酰脲类胰岛素分泌促进剂、噻唑烷二酮类(thiazolinediones，TZDs)胰岛素增敏剂、α-葡糖糖苷酶抑制剂以及二肽基肽酶抑制剂等。

1.2二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂

在体内循环中，糖尿病的水平是由胰岛素和胰高血糖素严格控制的。但也有其他激素参与葡萄糖浓度的调节。其中，肠道激素也称为肠促胰岛激素，现在被认为是非常重要的控制葡萄糖浓度的激素。两个主要的肠促胰岛激素是胰高血糖素样肽(GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)。进食时，促使胃肠道分泌肠促胰岛素，它们与β细胞表面特定的GPCRs作用，诱导胰腺中胰岛素的分泌。GLP-1能抑制胰高血糖素分泌、减少食欲和减缓胃排空，并可能在β细胞增殖和分化以及β细胞正常功能发挥其作用。研究发现，GLP-1的活性形式(GLP-1 7-36)的半衰期大约仅2min。它是由一种丝氨酸蛋白酶DPP-4迅速降解成GLP-19-36，而GLP-1 9-36不能促进胰岛素分泌。DPP-4也可以断裂其他的多肽，如GIP、PYY、NPY或GLP-2。

目前上市的DPP-4抑制剂有西格列汀(Sitagliptin，第一个上市的口服DPP-4 抑制剂)、维达列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、利格列汀(Linagliptin)、特力利汀(Teneligliptin)、奥玛格列汀(Omarigliptin)，结构式如图6所示。

1.3西格列汀的发现