[发明专利]一种基于直肠癌转录组基因及甲基化联合分析预测预后的方法及模型应用

说明书

本发明涉及基因技术和医学领域，具体涉及一种基于直肠癌转录组基因及甲基化联合分析预测预后的方法及模型应用。本发明提供一种差异表达基因、差异甲基化基因在直肠癌预后风险预测中的应用，所述的6个特殊差异表达基因TAMM41、AC022387.1、AP004609.1、GVQW3、AC245060.2、AC027644.1，所述的7个特殊差异甲基化基因为MIR7848、LRRC74B、MRPL13、SNRPD3、EMILIN2、NACAP1、C8or87。本发明为直肠癌的早期筛查提供更好的选择，提高筛查的准确性，降低直肠癌患者的死亡率、局部复发率，并通过风险预测模型实现个体化精准治疗，改善患者的预后。

技术领域

本发明涉及基因技术和医学领域，具体涉及一种基于直肠癌转录组基因及甲基化联合分析预测预后的方法及模型应用。

背景技术

结直肠癌（CRC）是世界上第三大诊断最常见的恶性肿瘤，也是继肺癌，胃癌和肝癌之后第四大最常见的致死性肿瘤，且预后很差。在发达国家，约有三分之一的人死于这种疾病，美国直肠癌的五年存活率约为65％。直肠癌（RC）约占结直肠癌诊断的33％，并且具有较高的局部复发率。一般来说，治疗干预越早，患者的预后越好。然而，目前临床工作中缺乏高度敏感性和特异性的生物标志物，在一定程度上阻碍了早期直肠癌患者的检测。

相关研究表明，表观遗传变化特别是异常的DNA甲基化变化，在直肠癌中非常常见，并在发病机制和病情进展中起重要作用，基因甲基化分析也被用于某些类型癌症的早期筛查。但目前关于基因甲基化对预测癌症患者预后的研究相对较少。近期研究表明，基因的异常甲基化在预测肝癌和前列腺癌等癌症的预后方面具有一定的潜力，但这些甲基化标志物的临床特异性和敏感性尚未得到改善。且由于单基因预测结果不佳，寻找基于异常甲基化的新标记对直肠癌的筛选和治疗显得尤为重要。

另外，基于使用Cox多元回归分析癌症基因转录组表达差异及甲基化表达差异，建立癌症疾病预后预测模型是近期与癌症预后标志物相关的热门话题，被广泛应用于多种癌症，且效果显著。

直肠癌是世界范围内常见的癌症，死亡率高、易复发、预后差。相关研究表明，早期癌症筛查虽可有效降低直肠癌的死亡率。但目前现有技术的几种筛查方法仍存在一定问题：（1）结肠镜检查具有侵入性；（2）单基因预测效果不佳；（3）现有甲基化标志物的临床特异性和敏感性不高；（4）缺乏转录组数据和甲基化数据联合分析的预测模型。

现有直肠癌检查方法具有侵入性且操作繁琐，一定程度上限制了参与筛查的人数。相比之下，基因检测具有简单易用精准的特点。也正是由于这种优点，越来越多的人致力于寻找新兴非侵入性生物标志物。随着研究DNA甲基化方法的灵敏度和分辨率大大增强，甲基化基因标记的研究在多种癌症中展开并取得很大进展，但在结直肠癌方面仍缺乏类似研究。2014年，Gaedcke J等人基于全基因组甲基化CpG岛找到的差异甲基化区域（DMRs），在一定程度上解释了异常甲基化基因的有效性，有助于区分晚期直肠癌患者的预后。但该研究中使用的区域化研究没有详细说明特定基因，因此当甲基化作为切入点时很难找到新的治疗靶点。同时，常见的DNA甲基化标记通常缺乏特异性，它不仅仅在一种类型的肿瘤中发生变化。因此单个DNA甲基化的可行性尚待验证，这也意味着甲基化标记的“组合”可能具有更好的预测准确性。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种基于异常甲基化的新标记，以及建立预测直肠癌预后的差异表达基因标记模型、差异甲基化基因模型。本发明为直肠癌的早期筛查提供更好的选择，提高筛查的准确性，降低直肠癌患者的死亡率、局部复发率，并通过风险预测模型实现个体化精准治疗，改善患者的预后。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案。