[发明专利]一种2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的合成方法

说明书

本发明公开了一种2‑溴‑2‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)乙酸乙酯的合成方法，合成路线如下所示：合成方法包括式Ⅰ化合物的合成和式Ⅵ化合物的合成，共计两步，通过本发明公开的合成方案，以两步法制备得到目标化合物，不仅反应能耗低、“三废”少、制备周期短，且杂质生产量低。

技术领域

本发明涉及机合成和医药中间体技术领域，具体的是一种2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的合成方法的合成方法。

背景技术

Eagolix作为治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛，已经通过美国FDA认证，并且成为此类适应证十多年来第一种口服药物。

基于eagolix的良好治疗效果，市场对elagolix原料药和中间体有较大需求，elagolix的结构如下所示：

2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯作为合成elagolix的关键中间体，其结构如式Ⅰ所示：

专利号为：WO2009062087，公开了关于该化合物的合成方法，反应过程如下：

该专利文献报道的技术方案中，以1-氟-2-甲氧基苯(II)为起始原料，通过四步合成该化合物，反应路线冗长，造成反应总收率低。

因此，改进作为合成Eagolix的上述式Ⅰ化合物的合成工艺，不仅能够明显提高Eagolix的产业化生产应用，同时，能够降低工业化生产Eagolix的工艺成本。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的合成方法的合成方法。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：

一种2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的合成方法，合成路线如下所示：

上述2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的合成方法包括以下步骤：

(1)将0.5-1.5g，1equiv.的式II化合物采用2.5-7.5mL的乙醚溶解于恒压滴液漏斗中，制备式II化合物的乙醚溶液，备用；

以式II化合物计，将1.1-1.4equiv.的氯乙酸乙酯采用1-3mL的乙醚溶解于恒压滴液漏斗中，制备氯乙酸乙酯的乙醚溶液，备用；

(2)以式II化合物计，将1.1-1.4equiv.的正丁基锂的乙醚溶液加入反应器中，冷却至-85～-75℃后，加入1.1-1.4equiv.的TMEDA，搅拌分散后，将步骤(1)中的式II化合物乙醚溶液滴加至反应体系中，滴毕，反应体系升温至-55～-45℃，保温搅拌0.5-1.5h后，冷却至-85～-75℃；

(3)将步骤(1)中的氯乙酸乙酯的乙醚溶液滴加至反应体系中，滴毕，反应体系缓慢升至室温后，经后处理操作后，得到式Ⅵ化合物；

(4)将0.5-1.5g，1.0equiv.的式Ⅵ化合物加入反应器，加入5-15mL的四氯化碳溶解分散后，以式Ⅵ化合物计，往反应体系中依次加入1.2-1.4equiv.的溴化剂和0.1-0.15equiv.的引发剂，搅拌分散，升温至回流，回流反应4.5-5.5h后，降温至室温，减压回收溶剂至干，残余物经柱层析分离后得到式Ⅰ化合物2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯。

优选地，所述步骤(1)中将1.0g，1equiv.的式II化合物采用5mL的乙醚溶解于恒压滴液漏斗中，制备式II化合物的乙醚溶液，备用；

将1equiv.的氯乙酸乙酯采用乙醚3mL的乙醚溶解于恒压滴液漏斗中，制备氯乙酸乙酯的乙醚溶液，备用。