[发明专利]一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法在审
| 申请号： | 201910118479.1 | 申请日： | 2019-02-16 |
| 公开（公告）号： | CN109761911A | 公开（公告）日： | 2019-05-17 |
| 发明（设计）人： | 柳海杰;胡志刚;许良志;何大荣;杜小鹏;钱祝进;何勇 | 申请（专利权）人： | 安徽诺全药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D239/54 | 分类号： | C07D239/54 |
| 代理公司： | 合肥市浩智运专利代理事务所(普通合伙) 34124 | 代理人： | 王亚洲 |
| 地址： | 246000 安*** | 国省代码： | 安徽;34 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 取代嘧啶衍生物 制备 烷基化反应 合成路线 碱性条件 目标产物 三氟甲基 生产过程 一步反应 尿嘧啶 溴甲基 | ||
1.一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，如式IV所示的2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯与如式V所示的6-甲基尿嘧啶在碱性条件下发生烷基化反应，得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物；
2.根据权利要求1所述的一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，制取如式I所示的多取代嘧啶衍生物的具体操作如下：将如式IV所示的2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯溶于溶剂中，向其中加入碱和催化剂，随后发生烷基化反应；反应结束后，将混合物浓缩至干，浓缩物经洗涤、干燥、纯化得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物。
3.根据权利要求2所述的一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自DMF、DMAc、THF、二乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、醋酸异丙酯、1,2-二氯乙烷中的任一种。
4.根据权利要求2所述的一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钾、磷酸二氢钾、碳酸铯、碳酸氢钾、三乙胺、DIPEA、吡啶、DBU中的任一种。
5.根据权利要求2所述的一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自TBAI、TBAOTf或TBAB。
6.根据权利要求2所述的一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述洗涤的具体操作如下：先采用由二氯甲烷和盐酸水溶液组成的混合洗涤剂中洗涤，分取有机相；再依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤有机相。
7.根据权利要求1或2所述的一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，每1.0g，10equiv.的如式IV所示的2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯与1.0-2.4equiv.的如式V所示的6-甲基尿嘧啶反应。
8.根据权利要求2所述的一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，每1.0g，10equiv.的如式IV所示的2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯参与反应时，碱的用量为1.2-3.0equiv.，催化剂的用量为0.1-0.2equiv.。
9.根据权利要求1或2所述的一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述烷基化反应的过程为加热至25-100℃反应6-32h；或加热至回流反应18h。
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