[发明专利]一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，如式IV所示的2‑(溴甲基)‑1‑氟‑3‑(三氟甲基)苯与如式V所示的6‑甲基尿嘧啶在碱性条件下发生烷基化反应，得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物：本发明的优点在于，仅经过一步反应就可获得目标产物，并且，该合成路线无需使用具有毒性的原料，提高了生产过程中的安全性。

技术领域

本发明属于有机合成和医药中间体技术领域，具体涉及一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法

背景技术

子宫内膜异位症(EMs)是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病。该病的发病率达到10.0％，且呈明显上升趋势。其主要以痛经、盆腔疼痛及不孕不育为主要特征。据统计，在全球范围内，多大1.76亿女性受到子宫内膜异位症的困扰。

elagolix是一种口服GnRH拮抗剂，其获得美国食品和药物管理局的批准，用以治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛。其在合成过程中使用到的一种中间体是如式I所示的多取代嘧啶衍生物：

根据美国专利WO2009062087的记载，如式I所示的多取代嘧啶衍生物可由下述路线合成：

然而，该合成路线使用的原料双乙烯酮毒性较大，使得生产过程中具有一定的危险性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于：常规路线合成如式I所示的多取代嘧啶取代物时需要使用双乙烯酮，导致生产过程中具有危险性。

本发明采用以下技术方案解决上述技术问题：

一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，如式IV所示的2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯与如式V所示的6-甲基尿嘧啶在碱性条件下发生烷基化反应，得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物；

优选地，本发明所述的一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，制取如式I所示的多取代嘧啶衍生物的具体操作如下：将如式IV所示的2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯溶于溶剂中，向其中加入碱和催化剂，随后发生烷基化反应；反应结束后，将混合物浓缩至干，浓缩物经洗涤、干燥、纯化得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物。

优选地，本发明所述的一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，所述溶剂选自DMF、DMAc、THF、二乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、醋酸异丙酯、1,2-二氯乙烷中的任一种。

优选地，本发明所述的一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，所述碱选自碳酸钾、磷酸二氢钾、碳酸铯、碳酸氢钾、三乙胺、DIPEA、吡啶、DBU中的任一种。

优选地，本发明所述的一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，所述催化剂选自TBAI、TBAOTf或TBAB。

优选地，本发明所述的一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，所述洗涤的具体操作如下：先采用由二氯甲烷和盐酸水溶液组成的混合洗涤剂中洗涤，分取有机相；再依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤有机相。

优选地，本发明所述的一种用作Elagolix中间体的多取代嘧啶衍生物的制备方法，每1.0g，10equiv.的如式IV所示的2-(溴甲基)-1-氟-3-(三氟甲基)苯与1.0-2.4equiv.的如式V所示的6-甲基尿嘧啶反应。