[发明专利]一种3-胺基磺酰胺基取代的吴茱萸次碱类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种3‑胺基磺酰胺基取代的吴茱萸次碱类衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域，其中所涉及的3‑胺基磺酰胺基取代的吴茱萸次碱类衍生物对丁酰胆碱酯酶具有很强的抑制性能及很好的抑制选择性，其对丁酰胆碱酯酶的抑制能力比对乙酰胆碱酯酶的抑制活性高出20多倍，表明该类化合物能够发展成为治疗阿尔茨海默症的药物。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及一种3-胺基磺酰胺基取代的吴茱萸次碱类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

随着人类平均寿命的逐年增加，全球人口老龄化进程的加快，老年期痴呆已经成为发达国家继心血管疾病、肿瘤、中风之后的第四位死因。老年痴呆症(又称阿尔茨海默症Alzheimer's disease，AD)是一种不可逆的、渐进性的中枢神经系统退行性疾病，表现为认知损伤和渐进性记忆障碍。阿尔茨海默症的发病与年龄密切相关，随着年龄增长发病率不断上升。据统计报告显示，目前全球AD患者总数达到5千万，预计到2050年该数字将超过1.4亿。AD的发病周期长，难以治愈，而且其发生呈现年轻化趋势，随着全球人口老龄化进程的加快，AD病患者人数也会越来越多。由此可见，AD不仅已成为威胁人类晚年健康的一大隐患，而且是一个严重危害人类生活的社会问题。针对AD的发病机理寻找治疗药物是药学最重要研究任务之一。

乙酰胆碱(ACh)是中枢神经系统中最重要的神经递质之一，其主要功能是维持意识的清醒，在学习记忆中起着重要的作用。随着AD疾病的进展，患者大脑皮层和海马区的胆碱能神经递质的明显减少，从而导致患者记忆和认知能力的降低。乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)是中枢神经系统中两种重要的胆碱酯酶类型，可迅速水解乙酰胆碱。两种胆碱酯酶的蛋白质结构非常相似，都含有一个催化活性位点(CAS)、一个深峡谷和一个外周阴离子位点(PAS)，AChE和BuChE的氨基酸序列有65％的同源性。在正常体内，AChE活动先于BChE。然而，随着AD的进展增加，AChE的水解活性逐渐降低，相反，BuChE的活性水平大大增加。因此，近年来也有学者认为BuChE可能是一个潜在的治疗靶点。近年来，已开发出胆碱酯酶抑制剂，包括他克林，多奈哌齐，加兰他敏和利凡斯的明。然而，有许多副作用，例如肝毒性和消化道反应，严重违反了治疗目标。因此，为了避免AChE抑制剂在治疗期间引起的不良反应，开发有效和选择性BuChE抑制剂来提高进展期AD中的乙酰胆碱水平具有潜在的优势。

发明内容

本发明目的就是为了弥补已有技术的缺陷，提供一种3-胺基磺酰胺基取代的吴茱萸次碱类衍生物及其制备方法和应用。

为了实现上述的目的，本发明提供以下技术方案：

一种3-胺基磺酰胺基取代的吴茱萸次碱类衍生物，具有如式Ⅰ所示的通式：

其中，R为4-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-溴苯基、2，6-二氯苯基、3，5-二氯苯基、3-氯-4氟苯基、4-叔丁基苯基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-三氟甲氧基苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、4-乙酰基苯基、噻吩基、5-溴噻吩基、5-氯噻吩基、2-甲氧羰基噻吩基中的任意一种。

本发明还提供了一种3-胺基磺酰胺基取代的吴茱萸次碱类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)3-氨基吴茱萸次碱的合成：首先按照Iqbal报道的方法将靛红酸酐硝化，然后按照Bergman三氟乙酸酐合成路线，以硝化的靛红酸酐，三氟乙酸酐和色胺为原料，经缩合，闭环、氢化、去三氟甲基等反应步骤得到3-氨基吴茱萸次碱。合成路线如下所示：

(2)用相应的芳香磺酰氯与3-氨基吴茱萸次碱的酰化得到3-胺基磺酰胺基取代的吴茱萸次碱类衍生物，酰化反应溶剂为干燥吡啶，反应温度为室温，搅拌时间为30分钟。合成路线如下所示：