[发明专利]检测单基因遗传性高血压的基因panel及其应用

说明书

本发明公开了一种检测单基因遗传性高血压的基因panel及其应用。利用本发明的基因panel，可通过靶向高通量测序并结合生物信息学分析手段从海量遗传信息中筛选出单基因遗传性高血压的潜在致病性基因突变，能够显著提高单基因遗传性高血压的突变位点的阳性检出率；将所述基因panel的检测结果与患者的临床表型相结合，可有效地辅助单基因遗传性高血压的病因学诊断，从而提高临床疾病诊断率并针对特定病况实施特定有效的干预治疗方案，实现单基因遗传性高血压早发现、早干预和改善预后的效果。本发明的技术具有基因检测速度快、疾病诊断准确性高等显著优点。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及检测单基因遗传性高血压的基 因panel及其应用。

背景技术

在继发性高血压疾病中，有一组疾病符合孟德尔遗传规律，称为单基因 遗传性高血压。单基因遗传性高血压常常会导致危及生命的血压升高、电解 质和激素水平紊乱、药物抵抗，并使心血管事件和早死风险大大增加，尤其 对于儿童和年轻成人患者。在临床工作中，大约25％的难治性高血压患者患 有原发性醛固酮增多症，而大约占0.1％-1.0％高血压患者患有嗜铬细胞瘤与 副神经节瘤。

单基因遗传性高血压的两大特征为：高度遗传性和高遗传异质性。针对 单基因遗传性高血压，从1930年代基于家系的遗传学研究，到近些年的高通 量测序，已经发现了16种类型单基因遗传性高血压中的37个致病相关基因。 鉴于单基因遗传性高血压的高遗传度，基因检测已被推荐用于多种单基因遗 传性高血压类型的诊断工作中。

与原发性高血压不同，一经确断，绝大多数继发性高血压是可以通过对 因治疗得到治愈的。所以，能够从临床中识别出单基因遗传性高血压患者， 是非常重要的，因为这涉及到特定干预方案的选择(如，糖皮质激素可抑制性 醛固酮增多症需使用激素治疗，Gordon综合征需使用噻嗪类利尿剂治疗)。

近年来，相较于传统的一代测序，高通量测序(NGS)的发展已经大大提 升了孟德尔遗传病的诊断和突变位点的发现，并显著提高了此类疾病的诊断 率。但是，针对单基因遗传性高血压致病相关基因的大规模的遗传学研究， 无论是在一般人群，还是在高血压人群中，目前都尚无报道。

基因panel是一个基因组合，在基因检测中使用基因panel所检测的基因比 单一的位点要多，比PCR技术检测的序列要长，相对来说，获得的基因信息 量要多一些。每个基因panel中的基因数量大小不一，人们往往根据不同的检 测目的来选择不同基因组合(panel)中的相关基因，并且具有针对这些相关基 因的解码能力，这样才能充分发挥基因panel检测的作用。

综上所述，如果能有效地解决在单基因遗传性高血压众多类型中对患者 的病况进行确诊的问题，将提高临床疾病诊断率并可针对特定病况实施特定 有效的干预治疗方案。

发明内容

为解决以上技术问题，我们在中国人群中，进行了一项大规模、多中心 的遗传学研究。生物样本如DNA样本来源涉及到中国19个省、4个直辖市、3 个自治区的1179例临床中可疑的单基因遗传性高血压患者(病例人群)，和 1256例健康人群(对照)样本。通过针对由37个基因组成的单基因遗传性高血 压相关基因panel进行测序，例如，使用安捷伦外显子组捕获试剂盒对实验中 的样本进行文库构建，并于illumina X Ten平台测序，以建立所述对照人群 的全外显子测序数据库(是北京诺禾致源科技股份有限公司内部的由1256名 健康人的全外显子组测序数据构成的健康对照数据库，用于过滤致病性较低 的变异)和所述病例人群的靶向捕获测序数据库(是纳入的1179例病例样本经 过高通量测序后，所得的突变信息构成的病例数据库，其中含有大批潜在致 病性变异)，从而探究单基因遗传性高血压的基因检测方法，并结合对应的临 床特征进行病况确诊，以达到尽早对患者进行有针对性的有效治疗。