[发明专利]一种利格列汀中间体化合物Ⅳ

说明书

本发明属于医药化工领域，本发明公开了利格列汀中间体Ⅳ，及利用利格列汀中间体Ⅳ合成利格列汀重要中间体的新路线，本发明合成的利格列汀中间体Ⅳ，收率高，操作简单，生产成本显著降低，适合工业化生产，本合成路线解决了现有技术中利格列汀中间体自身偶合及有较大杂质产生的问题。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种利格列汀中间体化合物Ⅳ。

背景技术

利格列汀(linagliptin)，化学名为8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮；分子式：C₂₅H₂₈N₈O₂；分子量：472.54；CAS登记号:668270-12-0，结构式如下：

利格列汀是德国勃林格殷格翰制药公司开发的口服降糖药物，是一种选择性二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，于2011年5月2日经美国FDA批准上市，商品名为Tradjenta，2013年4月，利格列汀获得中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准在中国上市销售，临床结果已经显示该类药物具有良好的降糖效果，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性。

目前，利格列汀的合成主要是以3-甲基-8-卤代黄嘌呤或8-卤代-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤为基本母核，依次在1位氮原子连接喹唑啉环，8位碳原子连接(R)-3-氨基哌啶而得。国内外对于利格列汀的合成方法研究较多，如文献(中国药物化学杂质，2011年第21卷第5期408页；J Med Chem，2007，58(26):6450－6453；CN105936634A)中公开了利格列汀的合成路线：以3-甲基-8-溴代黄嘌呤原料，经3次取代反应和水解反应制得利格利汀，合成路线如下：

中国专利CN105503872A按照上述工艺合成的过程中，发现新的未知杂质，该杂质并非是上述反应的中间体。

专利文献WO200551950、WO2015004599、CA2586938、CN104496989A、CN104387390A分别公开了一种利格列汀工业化制备工艺，该工艺是以8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤(化合物A)为起始原料，在碱性条件下与2-氯甲基-4-甲基喹唑啉(化合物B)发生亲核取代反应生成8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(化合物C)，基团保护的哌啶衍生物(化合物D)取代化合物C的8位溴原子生成化合物E，最后经过脱保护基，生成终产品利格列汀再精制得利格列汀精品，合成路线如下：

该工艺反应周期长，操作繁琐且中间体A容易自身偶合，高温下容易脱溴，给后续提纯带来困难，不适合工业化大生产。

专利文献WO2014/097314A1以3-甲基黄嘌呤为起始原料，通过溴化生成8-溴-3-甲基黄嘌呤，再和1-溴-2-丁炔在缚酸剂N,N-二异丙基乙胺存在下反应生成化合物A(8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤)，化合物A和化合物B(2-氯甲基-4-甲基喹唑啉)在DMSO溶液中，碳酸钾作缚酸剂，四丁基溴化铵做相转移催化剂，反应制备得到中间体D(8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮)，接着以碳酸钾作缚酸剂，碘化钾做催化剂，和化合物C((R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶)反应制备得到中间体E(1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-哌啶-1-基]-2,6-二酮-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤)，最后以三氟乙酸脱保护即得利格列汀，合成路线如下：