[发明专利]一种硝苯地平固体分散体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种硝苯地平固体分散体及其制备方法。所述硝苯地平固体分散体包含硝苯地平和至少一种载体，所述硝苯地平的质量分数为10%～50%；是将硝苯地平和载体分别粉碎、过筛，按比例混合后，通过差速非对称双螺杆挤出机挤出制备而成。本发明通过优化处方设计和热熔体挤出的制备工艺，使得硝苯地平与聚维酮通过化学键结合，硝苯地平由原来的结晶态转变为无定形态后可大量溶解于水中，溶出度大幅提高，其生物利用度大幅提高；另外，该固体分散体性能稳定，避免了长时间放置出现变质的情况，并同时实现热熔挤出工艺制备简便、用时较短等技术优势，有利于实现产业化。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域。更具体地，涉及一种硝苯地平固体分散体及其制备方法。

背景技术

心脑血管是心脏血管和脑血管疾病的统称，泛指由于高脂血症，血液黏稠，动脉粥样硬化，高血压等所导致的心脏大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。心脑血管疾病是一种严重威胁人类，高致残率和高死亡率的特点，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50％以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，心脑血管疾病的病人数量众多，居各种死因首位。

硝苯地平是1、4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，具有很强的扩张冠状动脉和周围动脉的作用，抑制血管痉挛效果显著，是目前治疗心脑血管疾病的主要药物，也是变异型心绞痛的首选药物，临床上广泛应用于治疗高血压以及防治心绞痛。近年来其临床应用发展很快，适应症范围扩大到一些消化系统、呼吸系统、神经系统及妇产科疾病，如胆绞痛、十二指肠溃疡、急性胰腺炎、急性腹泻、胃肠痉挛性绞痛、小儿重症肺炎合并心衰、支气管哮喘、先兆流产、先兆早产、妊高症、痛经、血管性头痛、缺血性脑卒中、脑梗死等。目前，临床已考虑到病情和治疗的需要，将硝苯地平制成多种剂型以多种方式给药。由于硝苯地平在水中不溶解，导致常规糖衣片口服起效慢、释药不完全、生物利用度低且副作用大，该剂型正逐渐被控释片、缓释微丸、缓释胶囊所取代，以达到平稳持久的治疗作用。但是这些剂型往往起效较慢，不适用于猝发疾病，如高血压危象、心绞痛、胆绞痛、急性胰腺炎、急性腹泻、胃肠痉挛性绞痛、早产、脑卒中等。注射给药虽然起效快，但必须医护人员协助，患者顺应性差。

中国专利文献(申请号CN200710020096.8)中公开了一种硝苯地平口崩片制剂及处方，包括硝苯地平、固体分散体载体、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等，该专利首先将硝苯地平和固体分散体载体以熔融法或溶剂法制备硝苯地平的固体分散体，然后再按配方以湿法制粒后压片，制得。该专利通过固体分散体和崩解剂协同作用达到技术要求，利用固体分散体技术提高药物溶解度，改善药物吸收效果，但仍存在以下缺陷：1)制备过程中使用大量聚乙二醇、甘露醇等药用辅料，其载药量偏低；2)由于硝苯地平具有光不稳定性，故在湿法制粒制备过程中必须考虑避光；3)发明中经预先粉碎粉化后的硝苯地平仍然以细小的结晶态存在辅料中，压片及放置过程中会发生聚集，导致溶解度下降(阿基业，刘云，冯琳，固体制剂工艺对药物晶型的影响，中国医药工业杂志，2000年11期)，该制剂30min在37℃1％十二烷基磺酸钠溶液溶出量为34.2％～97.87％，但硝苯地平在水中几乎不溶，其在水中较差的溶解度及溶出速率是导致其较低口服生物利用度的主要原因。

与传统制剂技术相比，热熔挤出技术直接将药物与载体材料混合物在一定温度和压力下，快速混合挤出混合物制备固体分散体，不需要使用有机溶剂，且具有很好的抑晶性，可以保证无定形药物稳定的存在于载体中。但因热熔挤出过程中使用高温，所以采用热熔挤出制备固体分散体时需要药物及载体辅料有一定的热稳定性。中国专利文献(CN201010594492.3)公开了一种通过热熔挤出法制备含有固体分散体硝苯地平片的方法，其热熔挤出工艺步骤为：将硝苯地平、固体分散体载体(羟丙基纤维素)和释放速度调节剂(微晶纤维素)混匀，置热熔挤出设备中，在一定热熔温度、转速条件下，在100～120℃熔化挤出，冷却粉碎。该专利存在以下缺陷：1)要获得分子状态分散的固体分散体需要使用大量载体材料，导致其载药量偏低；2)该专利未对固体分散体中硝苯地平的状态进行表征；3)其挤出温度为100～120℃，而硝苯地平的熔点为171～175℃较高，难以在该温度范围内挤出，更高的挤出温度则超过绝大多数载体材料最大耐受温度，无法解决药物及载体稳定性的问题。