[发明专利]具有尿酸再吸收抑制作用的杂环化合物

说明书

本发明公开了具有尿酸再吸收抑制剂作用一类双环吡唑并含硫杂环类化合物的制备及其在痛风相关疾病领域的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I所示的新的化合物及其可药用的盐或含有其的药物组合物，及其制备方法。本发明还公开了所述化合物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在治疗和/或预防痛风或其他相关炎症等疾病的药物中的应用。其中通式(I)的取代基X，R1，R2和R3同说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及一类具有尿酸再吸收抑制剂作用一类双环吡唑并硫代杂环化合物的制备及其在痛风，高尿酸症相关疾病领域的应用。

本发明还涉及所述衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在在治疗和/或预防痛风，高尿酸症相关疾病领域中的应用。

背景技术

痛风是一种严重的、慢性炎症性疾病。在2013年，全球有1530万名患者，患者数量预计将会在2021年增长至1770万人。目前有40％至70％患者体内的血清尿酸含量在接受治疗之后超标。

痛风是由于体内嘌呤代谢絮乱致使血液中尿酸超出正常范围，长时间后致使尿酸盐在关节，肾脏及结缔组织中析出，从而引起痛风性关节炎，痛风性肾病和结石症，医学上将这些统称为痛风。病理上，痛风以关节液和痛风结石中发现有双折光性的单水尿酸那结晶为典型特征，对应的临床特征为：高尿酸血症及尿酸盐结晶，尿酸沉积所致的特征性急性关节炎，痛风石，间质性肾炎，严重者关节畸形及功能障碍，常伴有尿酸性尿路结石，尤其以肥胖型中老年男性和绝经期后女性。

痛风的治疗及缓解按照用药一般分为如下三类：

一是抗痛风发作用药，这类药有吲哚美辛和秋水仙碱。

吲哚美辛具有轻度的排尿酸作用，能够消除痛风发作时引起的疼痛。常用于痛风发作所引起的骨关节症。

秋水仙碱的毒副作用较大，目前只限于急性痛风发作期，部分患者服用时会伴有呕吐，腹泻等反应。

二是尿酸排泄剂。别嘌醇属于这类用药，主要机理是黄嘌呤氧化酶抑制剂，阻止体内的次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸。从而减少尿酸的生成。临床上别嘌醇用于原发性，继发性和慢性痛风的治疗，但别嘌醇不能控制痛风发作时的急性炎症，而且必须在痛风的急性发作期消失后两周左右才可以使用。

尿酸是黄嘌呤氧化的结果，尿酸代谢相关的病症除了常见的痛风，还有其他诸如红细胞增多症，痛风性关节炎，高尿酸血症等相关疾病。

雷西纳德(Lesinurad)是一种口服有效的尿酸再吸收(URAT1)抑制剂，2015年批准上市，相关的临床研究表明，雷西纳德与黄嘌呤氧化酶抑制剂连用，可有效的调节尿酸水平，但雷西纳德存在药效活性较弱，服药剂量大，进而带来一定的肾脏毒性等相关问题。目前在临床研究阶段的Verinurad是阿斯利康开发的第二代的URAT1抑制剂，致力于提高雷西纳德的活性弱，选择性低等导致的副作用明显等问题。

在我们致力于开发药效更高，用药更安全的第二代URAT1抑制剂过程中，我们惊奇的发现一类双环吡唑并含硫五元或六元杂环化合物及其衍生物，具有更好的URAT1抑制剂活性，初步的体外活性筛选的药理研究数据都明显优于雷西纳德，本发明具有开发出疗效更优，用药更安全的抗痛风类药物的广阔潜力。

发明内容

如通式(I)所述的具有尿酸再吸收抑制剂作用一类双环吡唑并含硫杂环类化合物及其药学上可接受的盐，

其中：

X独立地选自CH2或无取代；

R1独立地选自氢，甲基，乙基，环丙基或者被1-3个氟原子取代的甲基；

R2独立地选自氰基，环丙基；

R3独立地选自氢，甲基，乙基，环丙基