[发明专利]一种含甲硝唑的口服固体片剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含甲硝唑的口服固体片剂及其制备方法，涉及药物制剂领域。本发明含甲硝唑的口服固体片剂包括：药物片芯和包衣层，所述药物片芯压片前颗粒由甲硝唑、填充剂和崩解剂、粘合剂、润滑剂组成，其中：所述甲硝唑原料的粒径优选D50≤60μm，D90≤120μm；其片芯颗粒的粒径20～60目之间的颗粒占比50～70％，60～100目之间的颗粒占比在10～30％，100目以下的细粉占比5～20％。本发明含甲硝唑的口服制剂与目前市场上的Famar Health Care Services Madrid,S.A.U公司生产的甲硝唑片参比制剂体外溶出一致。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含甲硝唑的口服固体片剂及其制备方法。

背景技术

甲硝唑主要用于治疗肠道和肠外阿米巴病(如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等)。还可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等。目前还广泛用于厌氧菌感染的治疗。、

甲硝唑分子式为C₆H₉N₃O₃，结构式如式一所示：

现在国内甲硝唑的制剂主要为薄膜包衣的口服片剂和注射剂，口服片剂的常用规格为200mg。

甲硝唑口服或直肠给药后能迅速而完全地吸收，蛋白结合率＜20％，吸收后广泛分布于各组织和体液中，且能通过血脑屏障，药物有效浓度能够出现在唾液、胆汁、乳汁、羊水、精液、尿液、脓液和脑脊液中。口服后l～2h血药浓度达高峰。有效浓度能维持12h。口服0.25g、0.4g、0.5g、2g后的血药峰值分别为6、9、12、40mg/ml。

Famar Health Care Services Madrid,S.A.U公司生产的甲硝唑片其公布的处方组成为甲硝唑、玉米淀粉、磷酸氢钙、聚维酮K30、硬脂酸镁以及薄膜包衣预混剂。目前国内市场中甲硝唑制剂为片剂、注射剂，片剂大部分企业批准时间较早，其质量与疗效无法达到与Famar Health Care Services Madrid,S.A.U公司生产的甲硝唑片一致，因此临床使用时很多药效不佳。目前国内还没有甲硝唑片通过质量疗效一致性评价的厂家，甲硝唑属于BCS分类Ⅰ的药物，即高溶解、高渗透药物，其pH与溶解度的曲线如图1所示。其在pH值1～8的范围内溶解度均达到10mg/ml，属于高溶解的药物，我们意外发现参比制剂和国内生产的甲硝唑口服片剂在pH1.0、pH4.5、pH6.8和水四种介质中溶出批内均一性均较差。5min在pH4.5、pH6.8和水中溶出度批内均一性RSD均大于20％。20min以内pH6.8和水批内溶出均一性均还大于10％，无法与参比制剂达到体外溶出相似性。

CN108420800A公开了一种甲硝唑片剂及其制备包括素片和薄膜包衣，其中所使用的素片包括以下重量份数的原料：甲硝唑50wt％-60wt％、填充剂20wt％-50wt％、粘合剂2wt％-20wt％、润滑剂0.1wt％-0.4wt％，其中所使用的薄膜包衣包括以下重量份数的原料：羟丙甲纤维素83wt％-84wt％和聚乙二醇16wt％-17wt％。但该专利对原料与颗粒的粒径未做阐述，且其制备的片剂与参比制剂的溶出曲线很难达到相似，批内差异会很大最后导致体内生物不等效。

CN107536816A公开了一种甲硝唑制剂，其特征在于，该药物制剂处方重量份数计为：甲硝唑20-80份、填充剂40-200份、香精10-20份、矫味剂20-40份、增溶剂30-50份、崩解剂10-150份和润滑剂10-20份。该制剂为口腔崩解片，其处方中为提供生物利用度采用加增溶剂十二烷基硫酸钠或吐温80的方法，该方法可以增加溶解度，但对溶出曲线批内变异没改善作用。