[发明专利]一种制备双丙酸阿氯米松用的还原后中间体产品的方法

权利要求书

1.一种制备双丙酸阿氯米松用的还原后中间体产品的方法，其特征在于，所述方法包括以16a-甲基表氢化可的松为原料，经21位丙酸酯化，7,11位双氧化成双酮，17位丙酸酯化，3位烯醇化醚化保护，7,11位双酮还原并酸水解脱保护共五步反应合成双丙酸阿氯米松用的还原后中间体粗品，具体步骤包括：

A、合成酯化物，是以16a-甲基表氢化可的松为原料，将其在第一有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，21位的羟基发生酯化反应，得酯化物：16a-甲基表氢化可的松-21-丙酸酯；

B、合成氧化物，是将酯化物在含酸的第二有机溶剂中与氧化剂跟分子中11a羟基与7位活泼氢发生7,11位氧化反应，得氧化物：16a-甲基-17a-羟基-21-丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮；所述含酸的第二有机溶剂为冰醋酸，所述氧化剂为氧化铬；

C、合成双酯物，是将氧化物在第三有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，17a-羟基发生酯化反应生成双酯物：16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮；

D、合成醚化物，是将双酯物在第四有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化剂催化下跟分子中的3-酮-4-烯结构中的酮基发生烯醇式醚化保护反应，得醚化物：3-乙氧基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮；

E、合成还原物，是将醚化物在第五有机溶剂中与还原剂跟分子中7,11位的酮基发生还原反应，并在酸催化下脱保护，得还原物即双丙酸阿氯米松用的还原后中间体粗品；

再对该双丙酸阿氯米松用的还原后中间体粗品进行重结晶精制得到双丙酸阿氯米松用的还原后中间体产品。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法的具体操作步骤如下：

A、合成酯化物：是将16a-甲基表氢化可的松溶解于第一有机溶剂中，于10~50℃下加入丙酸酐，酸催化剂催化下反应6~8小时，TLC确认反应终点，反应完后，加碱中和，减压回收有机溶剂，然后以乙醇水溶液结晶，干燥得酯化物：16a-甲基表氢化可的松-21-丙酸酯，HPLC含量97.0~98.5%，重量收率110~115%；

B、合成氧化物：是将上述酯化物溶入第二有机溶剂中，在10~50℃下，2~3小时内慢慢滴加氧化剂，滴完后再保温于10~50℃继续反应1~2小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的保险粉以除去过量的氧化剂，减压浓缩回收90~95%有机溶剂，然后降温水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得氧化物，HPLC含量95.0~98.5%，重量收率95~100%；

C、合成双酯物：是将上述氧化物溶入第三有机溶剂中，保温于10~80℃下加入丙酸酐，酸催化剂催化下反应6~8小时，TLC确认反应终点，反应完后，降温至25~30℃，加入适量的碱中和至溶液的pH6.5~7.5，减压浓缩回收90~95%的有机溶剂后，冷却降温至10~25℃，加入纯水，搅拌析晶1.5~2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得双酯物：16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮，HPLC含量98.0~99.0%，重量收率110~115%；

D、合成醚化物：是将上述双酯物溶入第四有机溶剂中，加入原甲酸三乙酯和酸催化剂，保温于10~80℃反应3~4小时，TLC确认反应终点，反应完后，加入适量的碱中和至溶液的pH6.5~7.5，减压浓缩回收90~95%的有机溶剂后，冷却降温至10~25℃，加入纯水，搅拌析晶1.5~2.5小时，离心，滤液排入废水处理池，滤饼洗涤干燥，得醚化物：3-乙氧基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮，HPLC含量97.0~99.0%，重量收率100~105%；

E、合成还原物：是将上述醚化物溶解在第五有机溶剂中，保温于10~80℃下，慢慢加入还原剂，1.5~2.5小时加完，然后再于10~80℃继续保温反应1~2小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢滴加适量的酸催化剂水溶液，使体系pH至2~3，再于10~80℃继续水解反应2~3小时，TLC确认反应终点，反应完后，慢慢加适量碱中和至体系pH至6~7，然后减压浓缩回收90~95%有机溶剂，再降温，慢慢加入纯水水析，离心，滤液排入废水处理池，滤饼干燥，得双丙酸阿氯米松用的还原后中间体粗品，将该粗品用酒精水溶液重结晶，得双丙酸阿氯米松用的还原后中间体产品：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮，HPLC含量98.0~99.0%，重量收率70~75%。