[发明专利]一种制备双丙酸阿氯米松用的还原后中间体产品的方法

说明书

本发明提供一种制备双丙酸阿氯米松用的还原后中间体产品的方法，包括以16a‑甲基表氢化可的松为原料，经21位丙酸酯化，7,11位双氧化成双酮，17位丙酸酯化，3位烯醇化醚化保护，7,11位双酮还原并酸水解脱保护共五步反应合成双丙酸阿氯米松用的还原后中间体粗品，再通过精制得到双丙酸阿氯米松用的还原后中间体产品。本发明以16a‑甲基表氢化可的松为原料，经五步反应合成双丙酸阿氯米松用的还原后中间体，本发明工艺具有合成路线短，工艺经济环保，生产操作简便，产品收率高等诸多优点；生产中使用的溶剂，可回收循环套用，易实施工业化生产。

技术领域

本发明属于甾体激素药物的制备工艺技术，具体涉及到一种制备双丙酸阿氯米松用的还原后中间体产品的方法。

背景技术

双丙酸阿氯米松(分子式C₂₈H₃₇ClO₇)，化学名为7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯，是一种强效甾体皮质激素药物，有强效的局部抗炎、止痒及收缩血管的作用，在临床上主要用于湿疹、特应性皮炎、牛皮癣、及其它皮肤病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。双丙酸阿氯米松的传统生产方法，是以去氟醋酸地塞米松为原料，经DDQ6位脱氢，21位碱催化水解，17,21位原丙酸三乙酯环酯化，酸催化环酯水解，21位丙酯化，6,7位HCl气体加成上7a-Cl等六步化学反应，制得双丙酸阿氯米松，其工艺路线见附图1。该合成方法，合成路线长，合成总收率只有2.678％，尤其是最后一步6,7位HCl气体加成反应，合成收率不到20％，由于合成总收率低，多步合成化学反应副反应多，产生的杂质量大，精制提纯难，同时产生三废也较多，且不易处理，易污染环境，使得双丙酸阿氯米松生产成本与市场价格均很高，加重了该类病人的用药负担。

因此，本领域需要一种新的双丙酸阿氯米松的制备方法。

发明内容

本发明提供一种制备双丙酸阿氯米松用的还原后中间体产品的方法。

本发明的技术方案是，一种制备双丙酸阿氯米松用的还原后中间体产品的方法，所述方法包括以16a-甲基表氢化可的松为原料，经21位丙酸酯化，7,11位双氧化成双酮，17位丙酸酯化，3位烯醇化醚化保护，7,11位双酮还原并酸水解脱保护共五步反应合成双丙酸阿氯米松用的还原后中间体粗品，具体步骤包括：

A、合成酯化物，是以16a-甲基表氢化可的松为原料，将其在第一有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，21位的羟基发生酯化反应，得酯化物：16a-甲基表氢化可的松-21丙酸酯；

B、合成氧化物，是将酯化物在含酸的第二有机溶剂中与氧化剂跟分子中11a羟基与7位活泼氢发生7,11位氧化反应，得氧化物：16a-甲基-17a-羟基-21-丙酰氧基-孕甾-4烯-

C、合成双酯物，是将氧化物在第三有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，17a-羟基发生酯化反应生成双酯物：16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮；

D、合成醚化物，是将双酯物在第四有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化剂催化下跟分子中的3-酮-4-烯结构中的酮基发生烯醇式醚化保护反应，得醚化物：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮；

E、合成还原物，是将醚化物在第五有机溶剂中与还原剂跟分子中7,11位的酮基发生还原反应，并在酸催化下脱保护，得还原物即双丙酸阿氯米松用的还原后中间体粗品；

再对该双丙酸阿氯米松用的还原后中间体粗品进行重结晶精制得到双丙酸阿氯米松用的还原后中间体产品。

进一步地，所述方法的具体操作步骤如下：