[发明专利]一种醋酸奥曲肽冻干粉针剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种醋酸奥曲肽冻干粉针剂及其制备方法，其中醋酸奥曲肽冻干粉针剂中包括羧甲基壳聚糖和羟丙基‑β‑环糊精，PH缓冲剂为乙酸和甘氨酰胺。羧甲基壳聚糖可抑制产品中细菌生长；羟丙基‑β‑环糊精可提高产品复溶性，又能与甘露醇共同起到冻干保护剂的作用，提高制品稳定性；此外，羧甲基壳聚糖和羟丙基‑β‑环糊精在溶液中又能形成微弱的凝胶，起到缓释醋酸奥曲肽的作用。本发明得到的醋酸奥曲肽冻干粉针剂中细菌和杂质含量较低，稳定性和复溶性也优于传统的产品。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种醋酸奥曲肽冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

冻干粉针剂是在无菌的环境下将原料药加入一些辅料和溶剂中，经过一系列加工处理使其溶解，随后对溶液进行冷冻干燥，得到干燥无菌的粉状制剂，能够最大限度地保持原料药的性能；用作皮下注射，又能避免口服时由于病人胃肠环境带来的药物稳定性下降和药物降低的缺陷，因此在医药领域中得到广泛的应用。

醋酸奥曲肽冻干粉针剂通常是将醋酸奥曲肽溶解在水中，加入冻干保护剂、PH调节剂等溶解后，经过冷冻干燥得到的一类药物，使用时将冻干粉针剂复溶，用于皮下注射，可抑制生长激素的分泌和释放；还可以通过抑制肿瘤生长因子或激素分泌，起到抑制肿瘤细胞增殖的作用；此外，对于某些类似肿瘤的病症，奥曲肽也可以抑制高胃泌素血症和肠嗜铬细胞样细胞声场，抑制肿瘤细胞的生长。而目前能够临床使用的奥曲肽药品是诺华公司的善宁，是一种奥曲肽的醋酸盐注射液，呈液体状，因此保质期较短，仅为两周，且稳定性差，无法实现长距离的运输，使用极其不便。将醋酸奥曲肽制成冻干粉针剂是解决其稳定性差的一种有效解决方法。

中国发明专利(CN102526700A，一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物及其制备方法)公开了一种采用甘露醇作冻干保护剂、乳酸和碳酸氢钠或者酒石酸和酒石酸钠作为缓冲物质，经冷冻干燥得到醋酸奥曲肽冻干组合物的制备方法，产品的稳定性得到了明显的提升。中国发明专利(CN107510837A，一种注射用醋酸奥曲肽的冻干粉针剂及其制备方法)采用甘露醇和海藻糖作为冻干保护剂、乳酸和碳酸氢钠作为缓冲剂，并添加抗氧剂L-半胱氨酸，经过冷冻干燥得到了醋酸奥曲肽冻干粉针剂，并在冷冻干燥前对溶液进行脱氧处理，得到的药品复溶性和稳定性明显提高。但是对于冻干粉针剂，最常见的问题是灭菌等级低、异物超标和冻干粉不均匀等问题，上述醋酸奥曲肽冻干粉针剂在制备过程中未进行专门的灭菌处理，且制备过程用活性炭进行吸附以脱除热源，又会引入活性炭杂质，因此易引起细菌含量和异物超标等问题。

发明内容

本发明欲解决的问题是现有的醋酸奥曲肽冻干粉针剂中易出现的细菌和杂质含量超标等技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明公开了一种醋酸奥曲肽冻干粉针剂，按重量份计，包括如下组分：

其中，羧甲基壳聚糖的数均相对分子量为700-2000；所述羟丙基-β-环糊精的数均相对分子量为1100-2500。

进一步地，所述醋酸奥曲肽冻干粉针剂的PH缓冲剂为乙酸和甘氨酰胺。

作为进一步地，所述羧甲基壳聚糖的数均相对分子量为1400，羧甲基壳聚糖易溶于水，具有较好的稳定性和抑菌性能，羧甲基壳聚糖是一种聚电解质，能与细菌的细胞膜(通常带负电荷)作用，从而透过细胞膜进入细胞内部，破坏细菌的新陈代谢，从而达到抗菌效果，分子量对羧甲基壳聚糖的抗菌作用有较大影响，试验发现，数均相对分子量为1400的羧甲基壳聚糖抑菌效果最优。羟丙基-β-环糊精易溶于水，生物相容性好，对肌肉无刺激，与甘露醇联用，可共同作为醋酸奥曲肽冻干粉针剂的冻干保护剂，提高制品稳定性；同时羟丙基-β-环糊精还可以增加冻干粉针剂的复溶性。