[发明专利]一种制备双丙酸阿氯米松的方法

说明书

本发明提供一种制备双丙酸阿氯米松的方法，包括以16a‑甲基表氢化可的松为原料，经21位丙酸酯化，7,11位双氧化成双酮，17位丙酸酯化，3位烯醇化醚化保护，7,11位双酮还原并酸水解脱保护，1位DDQ脱氢，7位氯取代共七步反应合成双丙酸阿氯米松。本发明以16a‑甲基表氢化可的松为原料，经七步反应合成双丙酸阿氯米松，相对以去氟醋酸地塞米松作原料的传统方法，本发明工艺具有合成路线短，工艺经济环保，生产操作简便，产品收率高等诸多优点；以本法生产双丙酸阿氯米松，合成总收率由原来的2.678％提高到了32～35％，生产成本不及传统方法的20％；生产中使用的溶剂，可回收循环套用，易实施工业化生产。

技术领域

本发明属于甾体激素药物的制备工艺技术，具体涉及到一种制备双丙酸阿氯米松的方法。

背景技术

双丙酸阿氯米松(分子式C₂₈H₃₇ClO₇)，化学名为7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯，是一种强效甾体皮质激素药物，有强效的局部抗炎、止痒及收缩血管的作用，在临床上主要用于湿疹、特应性皮炎、牛皮癣、及其它皮肤病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。双丙酸阿氯米松的传统生产方法，是以去氟醋酸地塞米松为原料，经DDQ6位脱氢，21位碱催化水解，17,21位原丙酸三乙酯环酯化，酸催化环酯水解，21位丙酯化，6,7位HCl气体加成上7a-Cl等六步化学反应，制得双丙酸阿氯米松，其工艺路线见附图1。该合成方法，合成路线长，合成总收率只有2.678％，尤其是最后一步6,7位HCl气体加成反应，合成收率不到20％，由于合成总收率低，多步合成化学反应副反应多，产生的杂质量大，精制提纯难，同时产生三废也较多，且不易处理，易污染环境，使得双丙酸阿氯米松生产成本与市场价格均很高，加重了该类病人的用药负担。

因此，本领域需要一种新的双丙酸阿氯米松的制备方法。

发明内容

本发明提供一种制备双丙酸阿氯米松的方法。

本发明的技术方案是，一种制备双丙酸阿氯米松的方法，所述方法包括以16a-甲基表氢化可的松为原料，经21位丙酸酯化得酯化物：16a-甲基表氢化可的松-21丙酸酯，7,11位双氧化成双酮得氧化物：16a-甲基-17a-羟基-21-丙酰氧基-孕甾-4烯-3,7,11,20-四酮，17位丙酸酯化得双酯物：16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮，3位醚化保护得醚化物：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮，7,11位双酮还原并酸水解脱保护得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮，1位DDQ脱氢得1-脱氢物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，7位氯取代得双丙酸阿氯米松：7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯，共七步反应合成双丙酸阿氯米松。

进一步地，所述方法具体包括步骤：

A、合成酯化物，是以16a-甲基表氢化可的松为原料，将其在第一有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，21位的羟基发生酯化反应，得酯化物：16a-甲基表氢化可的松-21丙酸酯；

B、合成氧化物，是将酯化物在含酸的第二有机溶剂中与氧化剂跟分子中11a羟基与7位活泼氢发生7,11位氧化反应，得氧化物：16a-甲基-17a-羟基-21-丙酰氧基-孕甾-4烯-3,7,11,20-四酮；

C、合成双酯物，是将氧化物在第三有机溶剂中与丙酸酐在酸催化剂催化下，17a-羟基发生酯化反应生成双酯物：16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,7,11,20-四酮；