[发明专利]一种苯并呋喃类衍生物的组合物及制备方法

说明书

本申请涉及一种苯并呋喃类衍生物的组合物及制备方法。具体而言，本申请涉及一种式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物及制备方法，所述组合物溶出完全，且稳定性良好。

技术领域

本申请属于制药领域，涉及一种苯并呋喃类衍生物的组合物及制备方法。

背景技术

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，根据瘤细胞分为非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(HL)两类，在亚洲，90％患者为NHL，病理上主要是分化程度不同的淋巴细胞、组织细胞或网状细胞，根据NHL的自然病程，可以归为三大临床类型，即高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤；根据不同的淋巴细胞起源，可以分为B细胞、T细胞和自然杀伤(natural killer，NK)细胞淋巴瘤，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入。

EZH2基因编码的组蛋白甲基转移酶是多梳蛋白抑制性复合体2(PRC2)的催化组分。与正常组织相比，EZH2水平在癌组织异常升高，而在癌症晚期或不良预后中，EZH2的表达水平最高。在一些癌症类型中，EZH2表达过剩与EZH2基因的扩增同时发生。大量si/shRNA实验研究发现在肿瘤细胞系中减少EZH2表达，可抑制肿瘤细胞的增殖，迁移和侵袭或血管生成，并导致细胞凋亡。

目前已有进入临床开发阶段的EZH2抑制剂，以下简要列举，卫材开发的Tazemetostat(EPZ-6438)用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤，目前处于临床Ⅱ期阶段，Constellation公司开发的CPI-1205用于治疗B细胞淋巴瘤，目前处于临床Ⅰ期阶段，葛兰素史克公司开发的GSK-2816126用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，目前处于临床Ⅰ期阶段

WO2017084494A中提供了一种EZH2抑制剂，结构如下所示：

然而该专利没有公开如何获得稳定且溶出满足要求的含有上述化合物的药物组合物。

发明内容

本申请的目的在于提供一种溶出完全且稳定性良好的药物组合物，该药物组合物制备工艺简单，适合工艺化大生产。

本申请提供了一种含式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物，所述组合物含有选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、干淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮的至少一种崩解剂，优选交联羧甲基纤维素钠。

由于式(I)所示化合物水溶性差，遇水发粘，易结团，为组合物的有效崩解带来了困扰。

本申请提供的含式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物中不含低取代羟丙基纤维素。

本申请提供的含式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物中崩解剂的含量占片剂总重的0.1％-15％，优选1％-10％，最优选3％-6％(w/w)。本发明中所述的含量均以质量与质量的比值表示。

本申请提供的含式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物中式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的含量是基于组合物总重量的5％-60％，优选15％-45％，最优选25％-35％(w/w)。

本申请提供的组合物，进一步含有粘合剂，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、蔗糖、糊精的一种或者多种，优选羟丙甲纤维素；粘合剂的含量是基于组合物的总重量的0.05％-10％，优选0.1％-8％，最优选1％-3％。

本申请提供的含式(I)所示化合物或其药理学上可接受盐的组合物不含预胶化淀粉。