[发明专利]一种制备普瑞巴林中间体和回收拆分剂的方法在审
申请号: | 201910132480.X | 申请日: | 2019-02-22 |
公开(公告)号: | CN109761838A | 公开(公告)日: | 2019-05-17 |
发明(设计)人: | 郭攀;杨昌明;尹州;林文权;朱元勋;王鹏 | 申请(专利权)人: | 浙江华海药业股份有限公司;浙江华海致诚药业有限公司 |
主分类号: | C07C231/12 | 分类号: | C07C231/12;C07C231/24;C07C233/05;C07C209/86;C07C211/27 |
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地址: | 317024 *** | 国省代码: | 浙江;33 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 异丁基戊二酸 普瑞巴林 苯乙胺 单酰胺 分剂 制备 回收 安全环保 盐酸 有机溶剂萃取 离子膜液碱 激烈竞争 减压蒸馏 有机层 烘干 分层 收率 甩滤 水中 提质 析晶 增效 溶解 | ||
本发明公开了一种制备普瑞巴林中间体(R)‑3‑异丁基戊二酸单酰胺和回收拆分剂(R)‑苯乙胺的方法,该方法包括以下步骤:1)化合物7溶解于水中;2)加入离子膜液碱,调节pH至11.0~13.0;3)加入盐酸,调节pH至近中性;4)加入有机溶剂萃取分层;5)步骤3)中水层加入盐酸,调节pH至1.0~3.0;6)降温至0~15℃析晶、甩滤、烘干得到(R)‑3‑异丁基戊二酸单酰胺;7)步骤4)中有机层减压蒸馏出前沸和中沸后,收集90~130℃馏分得到回收(R)‑苯乙胺。本发明是在目前安全环保、提质增效和市场激烈竞争形式下,具有比较明显的优势,本发明提供的是一条安全环保、简单方便、收率高的制备普瑞巴林中间体(R)‑3‑异丁基戊二酸单酰胺和回收拆分剂(R)‑苯乙胺的方法。
技术领域
本发明提供一种制备普瑞巴林中间体(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺和回收拆分剂(R)-苯乙胺的方法,属于医药化工领域。
背景技术
普瑞巴林(Pregabalin,化合物1)是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有药理活性的(S)-型异构体,临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。普瑞巴林是美国Pfizer公司率先研制成功并申请注册的治疗神经病理性疼痛的革命性药物。普瑞巴林是神经递质GABA的一种类似物,通过抑制CNS 电压依赖性钙通道α2-σ亚基蛋白而起抗癫痫作用,同时具有良好的脂溶性能通过血脑屏障,在临床试验中显示出较好的抗癫痫治疗效果,结合力较加巴喷丁 (化合物2)高6倍,但使用剂量更小,持续时间更长,副作用也更少。2010 年9月普瑞巴林在中国上市,解决了中国市场上缺乏真正有效并数据充分的神经病理性疼痛治疗药物的难题。作为新型精神病治疗药物,普瑞巴林起效快,副作用小,具有广阔的市场开发前景。
目前,普瑞巴林的工业化生产工艺主要有两种:化学合成法和酶法。工业化更广泛采用前者。其中,化学合成法中以利用拆分剂拆分后再处理得到S-普瑞巴林为主。以下两种合成工艺在工业化生产中得到广泛使用。
【工艺1】
【工艺2】
工艺1和工艺2分别使用R-苯乙胺(化合物(1))和S-扁桃酸(化合物(2)) 进行拆分,再经处理后得到S-普瑞巴林。工艺1中经拆分得到的异构体(化合物6)可经消旋回收得到其消旋体(化合物5)而得到回收利用,相较工艺2表现出明显的成本优势。
普瑞巴林属于3-氨甲基-5-甲基己酸的S型异构体,在其化学合成过程中 (R)-3-异丁基戊二酸单酰胺和R-苯乙胺是其非常重要的中间体和拆分剂。目前 文献上报道的该中间体合成及拆分剂回收路线1可描述如下(见附图1):工艺 1中化合物7((R)-3-异丁基戊二酸单酰胺-(R)-苯乙胺盐)经调酸游离、析晶、 离心得到化合物8((R)-3-异丁基戊二酸单酰胺),其离心母液经调碱游离出R- 苯乙胺,经有机溶剂萃取得到R-苯乙胺的有机溶液,再经过蒸馏去除前沸(萃 取剂)和中沸,最后蒸馏得到R-苯乙胺。但是经该工艺路线制备得到的(R)-3- 异丁基戊二酸单酰胺含有R-苯乙胺残留,导致后续制备的普瑞巴林粗品中有 R-苯乙胺衍生物生成导致其质量偏差,且合成(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺收率偏 低(约85~93%)和R-苯乙胺回收率偏低(低于97%)。同时,废水1中含有较 高的有机物残留,导致高浓高盐废水处理难度较大,能耗较高,废水中总氮和 COD处于800~1000mg/L和50k~80kmg/L水平。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备普瑞巴林中间体(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺和回收拆分剂(R)-苯乙胺的方法,包括以下步骤:
1)(R)-3-异丁基戊二酸单酰胺-(R)-苯乙胺盐溶解于水中;
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