[发明专利]一种阿司匹林二乙氨基乙酯外用药物组合物

说明书

本发明涉及一种阿司匹林二乙胺基乙酯及其药用盐的外用药物组合物。为增加阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂在长期存储过程中的稳定性，降低原料药阿司匹林二乙氨基乙酯在存储过程中降解，生成杂质A，B，C，D和乙酸。通过在外用溶液剂中添加枸橼酸，有效抑制了外用溶液剂中阿司匹林二乙氨基乙酯的降解，进而增强了外用溶液剂的稳定性。所得阿司匹林二乙氨基乙酯外用溶液剂制备方法简单，可采用常规制备方法生产，具有容易产业化、生产效率高、稳定性好、质量可控等显著优点。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿司匹林二乙氨基乙酯外用药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

早在1853年夏尔·弗雷德里克·热拉尔就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1897年德国化学家菲利克斯·霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。阿司匹林已应用超过百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，能够降低血栓发生的危险，在心血管疾病患者中应用广泛，尤其对于冠心病、脑梗塞及血栓性病变，疗效确切。胃肠道症状是阿司匹林最常见的不良反应，较常见的症状有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等。口服阿司匹林可直接剌激胃黏膜引起上腹不适及恶心呕吐。长期使用易致胃黏膜损伤，引起胃溃疡及胃出血。长期使用应经常监测血象、大便隐血试验及必要的胃镜检査。

在阿司匹林应用方法和时间上，不少人也存在着误区，自从阿司匹林肠溶片问世后，往往就忽略了该药对胃粘膜的伤害问题，似乎用了肠溶片就保险了，再也不会对胃部造成伤害。有的医生认为阿司匹林虽然是长期给药，但服用的剂量很小，不至于伤害胃粘膜。其实，问题并不这么简单，不少患者最终确实出现了隐忧。

中国专利201310284790.6，一种阿司匹林衍生物及其组合物与应用，公开了一种阿司匹林衍生物及其制备方法，该衍生物穿越生物膜的效率相比阿司匹林大幅度提高，使其经皮吸收成为可能。

其中，R1代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，R2代表H、C1的烷基、C2的烷基、C3的烷基、C4的烷基、C5的烷基、C6的烷基，X^2-代表二价负离子，n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10。专利中尤其提到了乙酰水杨酸二乙氨基乙酯(即阿司匹林二乙氨基乙酯)及其盐可以外用给药，其治疗作用和口服阿司匹林相当。

阿司匹林二乙氨基乙酯结构如下：

上述专利虽然公开了阿司匹林二乙氨基乙酯及其药用盐的结构，并提到可以将其制备成外用制剂，并罗列了诸多可以用于制剂的辅料，但是该专利并未对外用溶液剂进行详细研究，也没有公开其任何的降解杂质，最后也没有提出任何可以用于降低外用溶液剂中降解杂质生成的技术手段和技术方案。

从上述结构可以看出，该分子中存在两个酯键，在强酸，强碱或加热条件下水解，产生相应的降解杂质，结构如下：

杂质A：

杂种B(阿司匹林)：

杂质C(水杨酸)：

杂质D(二乙氨基乙醇)：

以及水解后生成的乙酸，共计五种杂质，在此统称为降解杂质。在对阿司匹林二乙氨基乙酯的研究过程中，的确观察到了上述五种杂质的产生。