[发明专利]一种酮缬氨酸钙的制备新方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种酮缬氨酸钙的制备新方法和5‑异丙基‑4,4’‑二甲基二氢呋喃‑2,3‑二酮的应用。所述新方法以5‑异丙基‑4,4’‑二甲基二氢呋喃‑2,3‑二酮和氢氧化钙为原料反应制备酮缬氨酸钙。该新方法成本低、制备方法简单、合成路线短且对环境友好；所得酮缬氨酸钙精制品的纯度高(99.9％)，摩尔收率高达87.8％，适用于工业化大生产，有利于酮缬氨酸钙在产业上的广泛应用。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种酮缬氨酸钙的制备新方法和5-异丙基-4,4’-二甲基二氢呋喃-2,3-二酮的应用。

背景技术

本发明涉及一种3-甲基-2-氧-丁酸钙(酮缬氨酸钙)的合成。酮缬氨酸钙的分子式为C10H14CaO6，英文名称是α-Ketovaline Calcium，CAS：51828-94-5，其结构式如下所示：

酮缬氨酸钙是复方α-酮酸片(开同)的主要成分之一。α-酮酸及其衍生物在食品、日化和医药等方面显示出了日益广阔的应用前景。在食品应用上，可作为运动营养饮料的成分；在功能型护肤化妆品中，能起到很好的保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏作用。在医疗应用上，复方α-酮酸片可治疗因慢性肾功能不全而造成的损害，并可作为治疗尿毒症的特效药。肾功能衰竭患者服用复方α-酮酸片，并配合低蛋白饮食，可减轻肾小球的高滤过，保护肾单位，对轻、中度慢性肾功能衰竭患者，可减轻症状，延缓病情进展；对重度慢性肾功能衰竭患者，则可以改善其营养不良状况，是相应的氨基酸的替代品。

据文献报道，酮缬氨酸钙的合成主要有以下几种方法：路线1(He lveticaChimica Acta,1982,65(7):2024-2028.)采用格式试剂与草酸二乙酯反应，然后将酯成钙盐，该方法摩尔收率较高，但反应条件苛刻，需无水、高纯度氮(氩)气氛和低温条件，特别是较低的温度，在工业条件下较难控制。路线2(JP54103824A和CN101514154)采用海因与丙酮反应生成亚异丙基海因，亚异丙基海因再经过水解、成盐得到产品，该路线采用海因、丙酮，氯化钙等为原料，原料简单比较适合工业化，但应该考虑水解时分解产生的大量氨气和碳酸根造成的环境污染。路线3腈醇为原料(Synthesis,1 971,(10):538-539.)，经过反应，转化为α-羟基-N-叔丁基酰胺，再氧化成酮胺，接着水解，最后成盐得到目标产物。路线4(Tetra hedron Letters,1978,48:4809-4810.)用相应的酮和有机锂试剂进行加成-消去反应，生成相应的酮酸酯，再经水解一皂成盐得到目标产物。路线3、路线4原料昂贵、毒性大、污染严重、反应步骤多、成本高，因此不适合工业化生产。

发明专利CN201210171694.6公开了一种制备α-酮缬氨酸钙的方法，其反应机理为：在甲醇钠甲醇溶液中，草酸二乙酯迅速发生酯交换生成草酸二甲酯，异丁醛滴入后，在甲醇钠的作用下自身发生羟醛缩合，然后在甲醇钠催化作用下，又与草酸二甲酯发生酯交换，迅速脱去一份甲酸甲酯后生成环内酯，然后在碱水的作用下开环，生成α-酮缬氨酸钠盐，然后酸化，萃取，洗涤，调pH，成盐，精制得α-酮缬氨酸钙。该制备方法缺点在于，使用合成原料依旧较多，增加了生产成本，合成路线较复杂，产品的摩尔收率也较低(没有能够超过80％)。

因此与上述公开的制备α-酮缬氨酸钙的方法相比，本发明提供了一种制备方法简单、工艺路线较短的低成本高摩尔收率的制备酮缬氨酸钙的新方法。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种酮缬氨酸钙的制备新方法，该新方法工艺简单、合成路线短且产物摩尔收率高。

为了实现上述目的，本发明采用以下方案：