[发明专利]4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸乙酯的合成方法，以乙氧甲叉、S‑甲基异硫脲硫酸盐为主原料，以氢氧化钠做碱，乙醇‑水为反应溶剂，环合制备中间体；以乙醇和水的混合液反应溶剂，即保证了原料的溶解性，又使得氢氧化钠可以完全溶解，有利于反应的进行，避免了丁基锂等危险物，使得反应原料成本及产能大大提升；中间体以甲苯为溶剂、氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂，合成4‑氯‑2‑甲硫基嘧啶‑5‑甲酸乙酯；以甲苯为反应溶剂，大大降低了氯代试剂的用量，即使得反应安全性大大提高，又降低了成本，简化了后处理的操作；以氯化亚砜和三氯氧磷为混合氯代试剂，使得反应的收率有较大幅度的提升。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法。

背景技术

4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯是一类重要的化学中间体，被广泛地应用于农药、医药、生物等方面。例如合成治疗男性ED特效药西地那非、他达那非等；可用于合成农药化学杀菌剂、除草剂，如丙酯草醚、双草醚等；合成治疗肿瘤药物的极光激酶抑制剂、治疗多种疾病的受体拮抗剂、如内皮素受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂。

在现有的技术中，4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法较多，如CN104496913A、WO2008129380、WO2006071940、CN108101853A等，多为两步合成法。以乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐等为主原料，合成中间体。中间体再经三氯氧磷氯代，合成最终产品。现有的合成工艺，存在很多问题。第一步环合，以乙醇为溶剂，以乙醇钠或固体氢氧化钠为碱，合成目标中间体。在此步骤中，使用了危险易燃的丁基锂，成本高且温度要求为-78℃，无法工业化生产；使用乙醇钠，成本较高；使用固体氢氧化钠时，因使用的溶剂为乙醇，故反应情况不佳，影响反应进程及收率。第二步氯代，以三氯氧磷为反应溶剂和反应物，处理困难，反应过于剧烈，不易于操作。且三氯氧磷的使用量过大，导致后续处理压力太大，三废很多，且时间加长后产品会分解变质。

发明内容

本发明解决现有技术中存在的上述技术问题，提供一种4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法。

为解决上述问题，本发明的技术方案如下：

4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯的合成方法,包括以下步骤：

步骤1，以乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐为主原料，以氢氧化钠做碱，乙醇-水为反应溶剂，环合制备中间体；

步骤2，步骤1所述中间体以甲苯为溶剂、氯化亚砜与三氯氧磷为氯代试剂，在催化剂的作用下，合成4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲酸乙酯。

反应路线为：

优选地，所述步骤1中，反应溶剂中乙醇和水的质量比为5:6.5。

优选地，所述步骤1中，乙氧甲叉、S-甲基异硫脲硫酸盐、氢氧化钠的质量比为：1.16-1.26:1.0:051-0.61。

优选地，所述步骤1中，制备中间体的反应温度为65-70℃，反应时间为1.5-2h。

优选地，所述步骤1的后处理方法为：将反应液趁热倒入冰水中，搅拌后离心，将所得固体干燥。

优选地，步骤2所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，所述N,N-二甲基甲酰胺与步骤1所述中间体的质量比为：0.05-0.10:1.0。

优选地，所述步骤2中，步骤1所述中间体、氯化亚砜、三氯氧磷的质量比为：1.0:0.33-0.39:0.45-0.49。

优选地，所述步骤2的反应温度为55-60℃。