[发明专利]美金刚缓释微片胶囊及其制备方法

说明书

本发明属于药物缓释制剂的技术领域，确切地说是涉及一种含活性成分美金刚的缓释微型骨架片胶囊及其制备方法。盐酸美金刚缓释胶囊在服用时，需要逐渐递加剂量，有很强的分剂量要求，而缓释微型骨架片体积小，每个只有约20～30mg，总共4个微片，4个分剂量单位，可装入很小的4号胶囊，这对患阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)的老年人有更好的顺应性。因此若能成功开发盐酸美金刚缓释微片胶囊，则这一剂型将会获得较好的临床优势。基于上述原因，首先进行了盐酸美金刚缓释微片胶囊的处方研究，但因盐酸美金刚原料水溶性较好，开发骨架型缓释微片遇到了较大困难，因此考虑将盐酸美金刚还原成美金刚(碱基)，然后制成美金刚缓释微片胶囊，这样基本上就克服了处方和工艺设计上的困难，使美金刚缓释微片胶囊得以成功开发。

技术领域

本发明属于药物缓释制剂的技术领域，确切地说是涉及一种含活性成分美金刚的缓释微型骨架片胶囊及其制备方法。

背景技术

美金刚化学名称为1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺，结构式如下：

美金刚分子量：179.26，美金刚盐酸盐分子量：215.76。从Drugbank数据库可查到，美金刚的溶解度为0.9mg/mL，美金刚盐酸盐的溶解度为35mg/mL，这表明美金刚在水中极微溶解，而美金刚盐酸盐在水中溶解。

盐酸美金刚是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药，可非竞争性阻滞NMDA受体，降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，防止细胞凋亡，改善记忆，是新一代改善认知功能的药物，是第一个用于治疗晚期阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease，AD)的药物。

盐酸美金刚由德国Merz公司研发，于1997年在德国上市，并分别于2002年2月和2003年10月获准在欧洲和美国销售，用于治疗中至重度AD，有常规片剂、胶囊和口服液。

2012年12月，中国批准丹麦灵北制药公司进口本品，商品名易倍申，规格10mg/片，每日服用2次。2013年7月，珠海联邦制药股份有限公司在国内首先上市了盐酸美金刚片和盐酸美金刚口服溶液两种剂型，规格分别为10mg和120ml:240mg。

2010年6月，美国FDA批准了Forest和Merz两制药公司联合开发的盐酸美金刚缓释胶囊(Namenda XR)，用于治疗中至重度阿尔茨海默病，每日只需服用1次。盐酸美金刚缓释胶囊上市的4个规格分别为7mg，14mg，21mg和28mg，起始剂量为7mg/日，剂量增加的最少间隔为1周，如果有良好的耐受性，可逐渐增加至推荐剂量28mg/日。

微片胶囊如果以分剂量为目的，每粒胶囊当以装4微片为最优，最小分剂量单位应是1个微片，并恰好能装入4号空心胶囊。微片大小应以片直径×片高度为3～3.5mm×3mm为宜，形状以类球形为优。因为微片需装入胶囊服用，就分剂量和装填方便性而言，以这一规格和形状最合适，太小则加大开发和生产难度，再大基本就跨入普通片范畴，而无法体现微片的优越性。

微片胶囊总剂量一般不宜超过50mg，因为每个微片除原料药外还需要加入其它辅料才能成形，所以每个微片总重量一般不会超过30mg，而更高剂量的药物制成片剂可考虑分规格，从而失去开发微片胶囊的必要性。

就分剂量服用单个微片而言，较普通片更易于吞服，所以分剂量时服用单个微片比普通片顺应性更好，且将4个微片装入1粒4号空心胶囊后，微片胶囊的体积仍然很小。

盐酸美金刚缓释胶囊在服用时，需要逐渐递加剂量，有很强的分剂量要求，而缓释微型骨架片体积小，每个只有约20～30mg，总共4个微片，4个分剂量单位，可装入很小的4号胶囊，这对患AD的老年人有更好的顺应性。因此若能成功开发盐酸美金刚缓释微片胶囊，则这一剂型将会获得较好的临床优势。