[发明专利]一种盐酸左布比卡因的制备方法

说明书

本发明涉及一种新型的盐酸左布比卡因制备方法，属于制药技术领域范畴。以左哌啶酰胺和正丁醛为起始原料，经还原胺化反应得到左布比卡因碱基，再经盐酸成盐得到盐酸左布比卡因。相对于现有的技术方法，本法反应条件极为温和，操作简单，制备总收率较高。

技术领域

本发明涉及盐酸左布比卡因的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

盐酸左布比卡因是一种新型长效酰胺类局部麻醉药，最早由美国Purdue制药公司开发，并于2002年在美国FDA上市。国内仅珠海润都制药、江苏盛迪医药及江苏奥赛康药业有盐酸左布比卡因原料药的生产批件。盐酸左布比卡因由外消旋体盐酸布比卡因发展而来，其右旋异构体被证明具有较强的心肌抑制作用，因此分离出高纯度的盐酸左布比卡因是非常重要的。

目前，文献报道的盐酸左布比卡因主要制备方法是以左哌啶酰胺和1-溴丁烷为起始物料，以碳酸钾等无机碱为催化剂，以N，N-二甲基甲酰胺，经高温、长时间反应得到左布比卡因碱基，再用盐酸成盐得到盐酸左布比卡因。

该法反应温度较高，反应耗时长，易产生季铵盐等杂质；且1-溴丁烷易挥发，如温度、反应器等控制不好1-溴丁烷易挥发出来，造成收率不稳定，另外，1-溴丁烷作为卤代烃类基因毒性杂质，挥发后对操作人员身体健康造成威胁；再次，该反应N，N-二甲基甲酰胺等高沸点溶剂，难以去除，对药物质量产生影响。

发明内容

本发明描述了一种新型的盐酸左布比卡因制备方法，避免了上述诸多问题。

本发明技术路线如下：

(1)以左哌啶酰胺和正丁醛为起始原料，在三乙胺、脱水剂存在下，于乙醇中常温搅拌24小时后，往反应体系中加入氰基硼氢化钠，继续反应，后浓缩干，用二氯甲烷重新溶解，水洗，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩后得到油状左布比卡因碱基。

(2)将油状的左布比卡因碱基溶于丙酮，加入浓盐酸调节pH至4～5，冷却析晶，过滤得到盐酸左布比卡因。

本发明特征在于，步骤(1)中，左哌啶酰胺、三乙胺、正丁醛及氰基硼氢化钠的投料摩尔比为1∶1∶1～1.5∶3～8；

本发明特征在于，步骤(1)中，脱水剂为五氧化二磷、氧化钙、分子筛中的一种；

本发明特征在于，步骤(1)中，第一次反应时间为12～24小时，第二次反应时间为5～10小时。

本发明的优势如下：

以左哌啶酰胺和正丁醛为起始原料，还原胺化得到左布比卡因碱基，反应条件温和，室温即可反应，操作简单，一锅化反应，反应收率较高。

具体实施方式：

实施例1：

将左哌啶酰胺(50mmol，11.6g)、正丁醛(60mmol，3.6g)以及三乙胺(50mmol，5.1g)溶于150mL乙醇，加入35g活化过的分子筛，室温搅拌反应24小时，往反应液中加入氰基硼氢化钠(250mmol，15.7g)，继续搅拌反应6小时，将反应液浓缩至干，除去溶剂和三乙胺，加入二氯甲烷约200mL重新溶解，100mL水洗涤两次，10g无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得淡黄色油状物。用80mL丙酮加热溶解油状物，浓盐酸调节pH至4～5，降温至0～5℃搅拌析晶2小时，过滤得盐酸左布比卡因12.7g。