[发明专利]一种3-氨基哌啶二盐酸盐对映异构体测定分析方法

说明书

本发明公开了3‑氨基哌啶二盐酸盐对映异构体含量的测定分析方法，该方法在含水的有机溶剂中通过无机碱游离3‑氨基哌啶二盐酸盐，用芳香烃类酰氯进行衍生，萃取，然后用高效液相色谱测定衍生物中异构体的含量，从而得出3‑氨基哌啶双盐酸盐中异构体的含量。该分析方法具有操作简单，重现性好，专一性好，灵敏度高，易于标准化操作等特点。

技术领域

本发明涉及用芳香烃类酰氯衍生3-氨基哌啶二盐酸盐，用高效液相色谱法测衍生物中对映异构体的含量，从而计算出3-氨基哌啶二盐酸盐中对映异构体含量。此方法能较好的控制琥珀酸曲格列汀起始物料(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐中(S)-3-氨基哌啶二盐酸盐含量，为患者的健康用药提供保障，属于医药技术领域。

技术背景

(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐是琥珀酸曲格列汀合成过程中的重要起始物料，在合成过程中易产生对映异构体，如不能有效的控制(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的质量，将对琥珀酸曲格列汀原料药的质量带来极大的影响。因此建立并测定(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐的对映异构体测定方法具有重要的意义。(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐结构如下:

准确定量的测定(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐中的对映异构体含量极具有挑性。3-氨基哌啶二盐酸盐极性很大，不具有敏感的紫外吸收官能团。因此很难用采用气相、液相色谱和其他的分析手段对其对映异构体进行直接测定。

目前，测定3-氨基哌啶二盐酸盐中的对映异构体含量的方法采用是鲜有报道。但关于3-氨基哌啶对映异构体检测方法有相关报道，Watanabe等人(TetsuyaAssigneeSumitomo Chemical Co.,Ltd.,Japan 2009)采用氯甲酸丙酯为衍生试剂对3-氨基哌啶进行衍生，用CHIRALCEL AS-RH(50×4.6mm)手性柱进行分析检测；孙凤霞等采用(R)-α-甲基-2-萘乙酰氯、苯甲酰氯、(R)-(+)-1-苯基乙磺酰氯不同衍生剂对3-氨基哌啶进行衍生，用手性色谱柱对其进行分析检测。由于3-氨基哌啶二盐酸盐是3-氨基哌啶的盐酸盐，无法通过上述报道的方法进行对映异构体的分析检测。3-氨基哌啶盐酸盐生产企业一般是通过在有机溶剂中加入三乙胺来游离3-氨基哌啶二盐酸盐，加衍生试剂衍生，然后蒸干衍生物，复溶，最后用液相色谱进行检测，其操作繁琐，重复性和精密度都存在很大的缺陷。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种3-氨基哌啶二盐酸盐对映异构体测定分析方法。

采用在含水的有机溶剂中加入无机碱来游离3-氨基哌啶二盐酸盐，用芳香烃类酰氯与3-氨基哌啶反应形成稳定的衍生物，萃取，用液相色谱仪进行测定。该方法具有操作简便，重复性好，精密度高，专一性好等优点。

一种3-氨基哌啶二盐酸盐对映异构体测定分析方法，包括如下步骤：

步骤一、3-氨基哌啶二盐酸盐溶解于含水的有机溶液中，通过无机碱作用形成3-氨基哌啶；

步骤二、含芳香烃类酰氯衍生试剂与3-氨基哌啶形成衍生物；

步骤三、萃取衍生物，用高效液相色谱法测定衍生物中对映异构体的含量，从而得出3-氨基哌啶二盐酸盐中对映异构体的含量。

优选的，步骤一中含水的有机溶液为水和有机溶剂的混合物，有机溶剂为：甲醇、乙醇或乙腈，有机溶剂的占有机溶液的含量体积比0～80％。

优选的，有机溶剂的含量体积比为50％。

优选的，步骤一中无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选碳酸钾或碳酸钠。

优选的，芳香烃类酰氯为苯甲酰氯、对甲基苯甲酰氯、临甲基苯甲酰氯、间甲基苯甲酰氯、3,5-二甲氧基-4-甲基苯甲酰氯、4-三氟甲基苯甲酰氯、3-三氟甲基苯甲酰氯、3-甲基-4-甲氧基苯甲酰氯。

优选的，芳香烃类酰氯为苯甲酰氯。