[发明专利]一种硫酸沙丁胺醇的制备方法

说明书

本发明公开了一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，涉及到式V所示的化合物，其中涉及的反应类型简单，所用原料廉价易得，收率高，环保压力小，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域，主要涉及一种新的路线合成式V所示的1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐。

背景技术

硫酸沙丁胺醇（Albuterol sulfate），化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐，为一种选择性β2 -受体激动剂。用于治疗喘息型支气管炎、支气管哮喘、肺气肿所致的支气管痉挛，其结构如下：

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发明内容

本发明提供式V所示的制备方法，其主要是以2-羟基苯甲醇为原料，经羟基保护，Friedel —Crafts，取代，还原反应，得到目标化合物V。其中涉及的中间体结构如下：

本发明制备方法，包含以下步骤：

（1）无氧条件下，将式I的化合物溶于无水有机溶剂中，加入羟基保护试剂，低温反应，得到式II的化合物；

（2）式II溶解于有机溶剂中，加入酰化试剂，经Friedel —Crafts反应得到式III化合物；

（3）式III溶于有机溶剂中，加入式VIII，经取代、还原反应得IV化合物；

（4）式IV溶于有机溶剂中，加入浓硫酸，经成盐反应得到V硫酸沙丁胺醇。

其中步骤1可以采用常规的惰性气体制造无氧氛围，各项反应参数优选以下条件：

反应溶剂建议为无水四氢呋喃或无水乙醇；

溶剂比例用量是化合物I的10~15倍，优选10倍（此处为体积摩尔比）；

羟基保护试剂，优先选择苄基氯和苄基溴，试剂比例用量是化合物I的2~4倍，优选2.1倍（此处为摩尔比）。

其中步骤2为经典的傅克反应，各项反应参数优选以下条件：

催化剂可以为路易斯酸、强酸、酸酐等，优先选择三氯化铝；

反应溶剂建议为苯、甲苯、二氯甲烷、氯苯等，优先选择二氯甲烷；

溶剂比例用量是化合物II的6~10倍，优选7倍（此处为体积摩尔比）；

反应温度为30~50℃，优选40℃。

其中步骤3为取代反应，各项反应参数优选以下条件：

反应溶剂建议为甲醇、乙醇、异丙醇等，优先选择乙醇；

溶剂比例用量是化合物II的4~8倍，优选5倍（此处为体积摩尔比）；

反应温度为60~80℃，优选78℃。

催化剂比例用量是化合物III的0.1~0.5倍，优选0.3倍（此处为质量比）。

本发明具有操作简单的特点。

本发明所用试剂为常规试剂，对环境污染小。

本发明所用试剂为常规试剂，便宜易得。

本发明为硫酸沙丁醇胺的质量控制提供了依据。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1：

1-（苄氧基）-2-（（苄氧基）甲基）苯（化合物II）的制备：