[发明专利]一种1-MT-羧甲基壳聚糖药物的制备方法

说明书

本发明提供一种1‑MT‑羧甲基壳聚糖药物的制备方法，该制备方法以1‑甲基‑DL‑色氨酸为原料，先采用二碳酸二叔丁酯对其进行BOC氨基保护，然后，使其与羧甲基壳聚糖进行酰胺反应，再通过BOC基团的水解脱去BOC基团，得到1‑MT‑羧甲基壳聚糖药物。本发明所制1‑MT‑羧甲基壳聚糖药物对具有肿瘤免疫逃逸作用的吲哚胺2,3‑双加氧酶的活性进行抑制，从而避免吲哚胺2,3‑双加氧酶发生免疫逃逸，进而提高抗肿瘤药物的免疫治疗效果。

技术领域

本发明涉及药物载体技术领域，特别涉及一种1-MT-羧甲基壳聚糖药物的制备方法。

背景技术

高分子载体既可以实现抗肿瘤药物的靶向性输送，又可以实现抗肿瘤药物在肿瘤部位的控制释放，明显降低药物的毒副作用。壳聚糖是一种广泛应用的药物载体材料，但由于其水溶性很差，限制了其作为药物载体的应用。羧甲基壳聚糖是壳聚糖经羧甲基化反应制得的一类甲壳素次级衍生物，水溶性大大增加，由于其良好的生物相容性和易被生物降解等优点，而且羧甲基壳聚糖上存在羧基和氨基这样较活泼的基团，使其可与多种药物进行进行接枝，从而使其在药物传递系统领域应用十分广泛。

免疫治疗近年来发展迅猛，并广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，但是效果还有待提高，免疫逃逸是治疗效果不理想的主要原因，吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是亚铁血红素的单体酶，是肝脏以外唯一可催化色氨酸代谢，并使其沿犬尿氨酸途径分解生成包括喹啉酸在内的一系列代谢产物的限速酶，其是一种重要的免疫负调节因子，IDO在肿瘤免疫逃逸中发挥主要作用。

因此，开发一种可抑制IDO活性的抗肿瘤药物载体，以避免因IDO免疫逃逸而降低抗肿瘤药物的免疫治疗效果，具有十分重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种1-MT-羧甲基壳聚糖药物的制备方法，以解决现有抗肿瘤药物免疫治疗效果较差的问题。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种1-MT-羧甲基壳聚糖药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将1-甲基-DL-色氨酸溶于四氢呋喃和水，然后，加入二碳酸二叔丁酯和NaHCO₃，进行BOC氨基保护反应，待所述BOC氨基保护反应结束后，除杂、真空干燥，得到以酰胺键链接的中间体BOC-1-MT；

2)将所述中间体BOC-1-MT溶于二甲基亚砜，然后，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，进行催化活化反应，待所述催化活化反应结束后，加入羧甲基壳聚糖溶液，进行酰胺反应，待所述酰胺反应结束后，除杂、冷冻干燥，得到以酰胺键链接的中间体CMCS-BOC-1-MT；

3)向所述中间体CMCS-BOC-1-MT中加入盐酸，进行BOC基团脱除反应，待所述BOC基团脱除反应结束后，除杂、冷冻干燥，得到1-MT-羧甲基壳聚糖药物。

可选地，所述步骤1)中所述1-甲基-DL-色氨酸、所述二碳酸二叔丁酯、所述NaHCO₃的摩尔比为1∶(1-2)∶(2-3)。

可选地，所述步骤1)中所述四氢呋喃和所述水的体积比为1∶(1-2)。

可选地，所述步骤2)中所述中间体BOC-1-MT、所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、所述N-羟基琥珀酰亚胺、所述羧甲基壳聚糖的摩尔比为1∶2∶1∶0.5。

相对于现有技术，本发明所述的1-MT-羧甲基壳聚糖药物的制备方法具有以下优势：